埃萬妥單抗臨床使用及不良反應管理專家共識（2025版）

埃萬妥單抗臨床使用及不良反應管理共識專家組. 埃萬妥單抗臨床使用及不良反應管理專家共識（2025版）[J]. 中華腫瘤雜志, 2025, 47(12): 1179-1194. DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20250718-00348 .

摘 要

埃萬妥單抗是全球首個獲批用于非小細胞肺癌（NSCLC）治療的全人源化雙特異性抗體，通過同時阻斷表皮生長因子受體（EGFR）通路和間質-上皮轉化因子（MET）通路、介導EGFR和MET的內化和降解并激活免疫反應起到抗腫瘤作用，目前已被批準用于治療攜帶EGFR 20號外顯子插入突變、EGFR 19號外顯子缺失或21號外顯子L858R置換突變的局部晚期或轉移性NSCLC成人患者，且未來預期會有更多的適應證獲批。如何在臨床上正確使用埃萬妥單抗，使其在充分發揮療效的同時亦管理好該藥物相關的不良反應是目前亟需解決的問題。埃萬妥單抗臨床使用及不良反應管理共識專家組基于現有的循證醫學證據，結合臨床實踐經驗，經過多次研討，最終制定了《埃萬妥單抗臨床使用及不良反應管理專家共識（2025版）》。共識內容包括埃萬妥單抗的臨床使用和不良反應的管理，重點對輸液相關反應、皮膚相關不良反應、靜脈血栓栓塞癥、外周水腫、口腔黏膜炎、眼部不良反應和間質性肺疾病的預防、發生不良反應時的劑量調整和治療進行了建議，旨在為臨床正確使用埃萬妥單抗和管理相關不良反應提供指導。

【關鍵詞】非小細胞肺癌；埃萬妥單抗；不良反應管理；共識

肺癌是全球發病率和死亡率最高的惡性腫瘤，其中非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer， NSCLC）約占肺癌的85%。NSCLC的發生、發展與多種致癌驅動基因變異密切相關，其中表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因突變與間質-上皮轉化因子（mesenchymal-epithelial transition factor， MET）異常及其信號通路激活在NSCLC的發生、發展中起重要作用。EGFR蛋白和MET蛋白均屬于受體酪氨酸激酶，為跨膜蛋白，由負責結合配體的胞外區、跨膜區和含有激酶結構域的胞內區3個部分組成。在肺癌中EGFR突變主要發生在編碼胞內酪氨酸激酶區的18～21號外顯子。目前臨床上應用的第一代至第三代EGFR酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）對EGFR常見突變19號外顯子缺失（EGFR 19del）和21號外顯子L858R置換突變（EGFRL858R）表現出較好的敏感性，但對EGFR少見突變 20號外顯子插入突變（EGFR 20ins）應答率不足7%，臨床治療上面臨著巨大挑戰。不僅如此，EGFR-TKI治療后出現的繼發突變（例如T790M、C797S等）以及EGFR/MET信號通路間的相互串擾等，是導致TKI耐藥的重要因素。因此，同時靶向EGFR和MET的聯合治療策略可以有效地降低或者克服腫瘤耐藥性，提高患者的臨床獲益。

埃萬妥單抗是全球首個獲批用于NSCLC治療的全人源化雙特異性抗體（獲批情況見表1），可以通過多重機制發揮抗腫瘤作用：（1）雙重信號通路阻斷：埃萬妥單抗能夠同時與EGFR和MET蛋白的胞外區結合，同時阻斷EGFR和MET信號通路，對TKI敏感和耐藥的EGFR突變均有效；（2）介導EGFR和MET的內化和降解：除了直接阻斷信號通路，埃萬妥單抗與EGFR和MET在腫瘤細胞表面結合后會觸發受體的內化和降解，即抗體-受體復合物被腫瘤細胞膜包裹、內化并轉運至溶酶體中進行降解；（3）埃萬妥單抗的可結晶片段（crystallizable fragment， Fc）經過優化設計，具有較低的巖藻糖基化水平，使其能夠與自然殺傷細胞、巨噬細胞等免疫細胞表面的Fc受體更緊密地結合，激活免疫反應（包括抗體依賴的細胞介導的細胞毒作用和胞啃作用等），介導腫瘤細胞的裂解和凋亡。然而，由于其臨床試驗開展較早，當時對于不良反應的預防性管理缺乏經驗，故輸液相關反應（infusion-related reactions， IRR）、皮膚相關不良反應、靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）的發生率顯著高于對照組（不良反應發生情況見表2）。在SKIPPirr、COCOON和PALOMA-2/3幾項臨床試驗采取預防性管理之后，埃萬妥單抗所致不良反應發生率顯著降低（表3）。本共識專家組基于該藥物在臨床試驗中的安全性數據，結合國內外最新循證醫學證據和臨床實踐經驗，系統闡述了該藥物在NSCLC治療中的使用方法及主要不良反應管理策略，經專家組成員多輪討論并投票后達成共識，為臨床正確使用埃萬妥單抗和管理相關不良反應提供科學化指導，從而優化患者的治療體驗和臨床獲益。

一

共識形成過程和方法

共識由埃萬妥單抗臨床使用及不良反應管理共識專家組制定，專家組由國內臨床專家、藥學專家及方法學專家組成。2025年4月在上海召開了第1次共識會議，2025年5月在廣州召開了第2次共識會議。共識專家組審查并討論了埃萬妥單抗治療中不良反應管理的現有證據，并根據現有的循證醫學證據和專家組成員的臨床實踐經驗形成了共識建議初稿。根據專家組成員充分協商達成的一致意見修訂了相關建議，最后形成共識終稿。

二

治療前患者教育

使用埃萬妥單抗前，應充分對患者進行宣教，幫助患者了解埃萬妥單抗的用藥時間計劃、治療期間可能發生的不良反應以及不良反應的臨床表現，以提高患者對治療的依從性和對不良反應的警惕性。

三

埃萬妥單抗注射液的臨床使用

1.輸注前用藥：在初始輸注埃萬妥單抗前，按照圖1所述的輸注前預防IRR用藥方案用藥，以降低發生IRR的風險。靜脈糖皮質激素僅在第1周的第1天和第2天以及在超過6周長期中斷給藥后重新開始給藥前給予；如在當次輸注時發生IRR，則下一次輸注時應將靜脈糖皮質激素納入埃萬妥單抗的輸注前用藥。

2.埃萬妥單抗注射液的稀釋和制備：靜脈輸注埃萬妥單抗前需進行稀釋和制備，包括6個步驟。（1）第1步：檢查埃萬妥單抗溶液是否為無色至淺黃色。如果溶液和容器條件允許，應在給藥前目視檢查注射用給藥藥品有無顆粒物和變色。如果存在變色或可見顆粒，請勿使用。（2）第2步：根據患者的基線體重確定埃萬妥單抗所需的劑量和所需的瓶數。每瓶含350 mg埃萬妥單抗。（3）第3步：從250 ml輸液袋中抽出等于待添加埃萬妥單抗體積的5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液，然后丟棄（即每添加1瓶埃萬妥單抗之前，應從輸液袋中抽出并丟棄7 ml稀釋劑）。僅使用由聚氯乙烯（polyvinyl chloride， PVC）、聚丙烯（polypropylene， PP）、聚乙烯（polyethylene， PE）或聚烯烴共混物（PP+PE）制成的輸液袋。（4）第4步：從每瓶藥瓶內抽出7 ml埃萬妥單抗，并加入輸液袋內。輸液袋內的最終體積應為250 ml。應棄去藥瓶中剩余的所有未使用的藥液。（5）第5步：輕輕的倒置輸液袋，使溶液混合均勻。請勿振搖。（6）第6步：稀釋后的溶液應在室溫15～25 ℃下10 h內（包括輸注時間）進行給藥。

3.推薦劑量、輸注速度和給藥時間計劃：埃萬妥單抗的給藥劑量、輸注速度和給藥時間計劃需基于患者的基線體重和聯合治療方案，埃萬妥單抗聯合卡鉑和培美曲塞見表4，埃萬妥單抗聯合蘭澤替尼見表5。

4.給藥方法：應使用配備流量調節器和管內無菌、無熱原、低蛋白結合聚醚砜過濾器（孔徑為0.2 μm）的輸液套件經靜脈內給予稀釋后的埃萬妥單抗。給藥套件必須由聚氨酯、聚丁二烯、PVC、PP或PE制成。在每次埃萬妥單抗輸注開始前，必須用5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液預充帶濾器的給藥套件。同一靜脈輸液管內不得同時輸注埃萬妥單抗和其他藥物。埃萬妥單抗聯合卡鉑和培美曲塞治療給藥順序為：首先是培美曲塞，其次是卡鉑，最后是埃萬妥單抗。根據表4中的輸注速率，每3周進行1次埃萬妥單抗聯合卡鉑和培美曲塞靜脈輸注，直至出現疾病進展或不可接受的不良反應。埃萬妥單抗在第1周和第2周應通過外周導管給藥，以降低初始治療期間IRR的發生風險。埃萬妥單抗可在隨后幾周通過中心靜脈導管給藥。對于初始輸注，盡可能在臨給藥前準備藥品，以便在發生IRR的情況下可以延長輸注時間。

5.出現不良反應時埃萬妥單抗的劑量調整：埃萬妥單抗出現不良反應時的劑量調整方案見表6。

四

埃萬妥單抗不良反應的管理

（一）IRR

推薦意見 1

（1）患者在接受埃萬妥單抗首次用藥前需根據輸注前預防IRR方案進行用藥。

（2）出現IRR表現時，應中斷輸注并給予支持性治療，癥狀消退后，按原輸注速率50%開始輸注。若30 min后沒有其他癥狀，可逐漸增加速率，且下次輸注前預防性用藥應包括糖皮質激素。

（3）3級IRR復發以及出現4級IRR，建議永久停用埃萬妥單抗。

1. IRR的臨床特點與發生率

臨床上埃萬妥單抗所致IRR常表現為寒戰、呼吸困難、潮紅、惡心、嘔吐、胸部不適、發熱以及低血壓等。根據文獻報道，IRR絕大多數發生在埃萬妥單抗首次用藥階段（第1天約占90%，第2天約占5%），且多發生于給藥開始后2 h內，中位發生時間為1 h（范圍0～7 h），后續用藥階段罕有發生。根據早期臨床試驗數據，在埃萬妥單抗治療期間IRR發生率為42%～66%，其中3級及以上IRR發生率為1%～6%。治療過程中因IRR調整輸注（包括輸液中斷、輸注速率降低、輸液未完成以及停藥）的發生率為40%～62%，因IRR永久停用埃萬妥單抗的發生率為0.7%～4.5%。

2. IRR的評估與分級

根據2025年美國國立癌癥研究所通用不良事件術語第6.0版（National Cancer Institute-Common Terminology Criteria Adverse Events， NCI-CTCAE v6.0）標準將IRR分為5級，具體見表7。

3. IRR的監測與處置

（1）IRR的預防：在啟動靜脈輸注埃萬妥單抗治療前需充分告知患者首次輸注時出現IRR的可能性、預期癥狀，若出現IRR相關癥狀應立即告知醫護人員進行處置。醫護人員應在首次埃萬妥單抗輸注開始后的前1～2 h內密切監測患者生命體征，警惕任何可能的IRR表現。其次，需要按照圖1 的輸注前預防IRR用藥方案進行用藥。在NSCLC患者中進行的一項Ⅱ期、開放性、多中心臨床試驗中，患者在首次輸注埃萬妥單抗治療前2 d給予口服地塞米松8 mg，每日2次，在當天輸注前60 min給予口服地塞米松8 mg（一共口服5次），且輸注前45～60 min靜脈給予地塞米松10 mg。結果顯示，加用口服地塞米松隊列患者的首日IRR發生率為22.5%，與既往標準治療前用藥方案的歷史數據IRR發生率67.4%相比降低約2/3，無3級及以上IRR發生，且不影響臨床療效。目前正在進行的PALOMA-3臨床試驗對比埃萬妥單抗皮下注射劑型和靜脈注射劑型的藥代動力學特征、有效性和安全性，最新結果顯示，皮下注射劑型組在藥代動力學以及客觀緩解率、中位無進展生存時間方面對比靜脈注射劑型組均符合非劣效性標準，且皮下注射劑型組顯著延長了患者的總生存期（HR=0.62，P=0.02）；同時，在兩組均未使用IRR預防性處理方案的條件下，皮下注射劑型組IRR發生率顯著降低（分別為13%和66%），主要為1～2級反應（≥3級IRR發生率分別為0.5%和4%）。故埃萬妥單抗皮下注射劑型能明顯降低IRR的發生率。

（2）IRR的處置與埃萬妥單抗劑量調整：IRR的處置與埃萬妥單抗的劑量調整見表8。

（二）皮膚相關不良反應

推薦意見 2

（1）患者在接受埃萬妥單抗治療期間按照COCOON臨床試驗預防性管理方案加強皮膚護理。

（2）對于輕度（1～2級）皮膚相關不良反應，建議對癥治療，若癥狀無改善，建議埃萬妥單抗減量治療。對于3級皮膚相關不良反應，建議暫停埃萬妥單抗，請皮膚科會診，進行對癥治療，若癥狀消退至≤2級，建議減量恢復治療，若2周內癥狀無改善，建議永久停用埃萬妥單抗。

（3）對于4級及重度大皰性、水皰性或剝脫性皮膚病，請皮膚科會診，進行對癥治療，同時建議永久停用埃萬妥單抗。

1.皮膚相關不良反應的臨床特點與發生率

埃萬妥單抗治療期間可能出現皮膚相關不良反應，包括痤瘡樣皮疹、毛發增多、皮膚干燥、皮膚皸裂、瘙癢癥和甲溝炎等。在發生部位上，皮膚相關不良反應可發生在頭部、面部、胸部、背部、臀部和下肢等，也有病例報道在接受治療的患者陰囊有散在紅斑丘疹，肛周區域可見糜爛性紅斑。在發生時間上，埃萬妥單抗治療期間皮疹的發生時間早于甲溝炎（皮疹中位發生時間為15 d，甲溝炎為69 d）。在發生率上，根據早期臨床試驗報道，埃萬妥單抗治療期間皮疹發生率為74%～89%，其中3級及以上發生率為3.3%～26%，治療過程中因皮疹導致埃萬妥單抗減量的發生率為5%～23%，導致永久停用的發生率為0.7%～5%。

2.皮膚相關不良反應的評估與分級

痤瘡樣皮疹、甲溝炎、皮膚干燥與瘙癢癥的分級參考NCI-CTCAE v5.0標準，具體見表9。

3.皮膚相關不良反應的監測與處置

（1）皮膚相關不良反應的預防：應指導患者在接受埃萬妥單抗治療期間和治療后2個月內限制日光暴露，建議穿防護服并使用廣譜紫外線A（UVA）/紫外線B（UVB）防曬霜。此外，COCOON臨床試驗探索了強化皮膚管理方案（COCOON方案）對埃萬妥單抗皮膚相關不良反應的改善作用，初步結果顯示，在治療開始的前12周，與既往的標準皮膚管理方案相比，COCOON方案顯著降低了2級及以上皮膚相關不良反應的發生率（42%和75%，P＜0.0001），以及因皮膚相關不良反應導致的埃萬妥單抗劑量中斷（8%和21%）和劑量減少（2%和9%）。因此，建議使用針對皮疹的預防性方案（COCOON方案），即在治療的前12周從第1天開始口服抗生素（例如，多西環素或米諾環素，100 mg，每日2次）進行預防性治療，并在完成口服抗生素治療后，在接下來的9個月治療中，在頭皮局部使用抗生素洗劑（例如，1%克林霉素），使用抗生素期間注意監測相關的不良反應。應從第1天開始考慮在面部和全身（頭皮除外）使用非致痘性的皮膚保濕劑（首選含神經酰胺的配方或其他可提供長效保濕且不含干燥劑的配方），以及每日使用4%氯己定溶液涂抹于指甲和腳趾甲，并在治療期間持續使用。

（2）發生皮膚相關不良反應后的處置：針對埃萬妥單抗治療中所出現的皮膚相關不良反應，其具體管理方案見表10。

（3）發生皮膚相關不良反應后埃萬妥單抗的劑量調整：對于1～2級不良反應可以對癥治療，2周后進行評估，若癥狀無改善，建議埃萬妥單抗減量治療。對于3級不良反應，建議暫停埃萬妥單抗，請皮膚科會診，進行對癥治療，若癥狀消退至≤2級，建議減量恢復治療，若2周內癥狀無改善，建議永久停用埃萬妥單抗。對于4級皮膚相關不良反應以及重度大皰性、水皰性或剝脫性皮膚病（包括中毒性表皮壞死松解癥），請皮膚科會診，進行對癥治療，建議永久停用埃萬妥單抗。

（三）VTE

推薦意見 3

（1）埃萬妥單抗聯用蘭澤替尼，建議在排除抗凝禁忌證后，在治療開始后的前4個月進行預防性抗凝治療。

（2）對于在埃萬妥單抗聯用蘭澤替尼治療期間發生VTE者，如果為2～3級VTE，建議暫停兩種藥物，并使用治療劑量抗凝藥物治療，抗凝治療后，經臨床醫師評估，可考慮以相同劑量恢復聯合治療。對于4級或2～3級VTE復發，建議永久停用埃萬妥單抗。

1. VTE的臨床特點與發生率

埃萬妥單抗聯合蘭澤替尼治療晚期NSCLC時，可能導致VTE，包括深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis， DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism， PE）等。MARIPOSA臨床試驗中埃萬妥單抗聯合蘭澤替尼組VTE的發生率為37%，發生率高于奧希替尼組，但1～2級VTE占70.1%，且未增加VTE死亡風險。在該臨床試驗中，埃萬妥單抗聯合蘭澤替尼組發生VTE的中位時間為84 d，62%的VTE事件發生在治療開始后的前4個月內。這提示在治療開始時進行預防性抗凝治療可能會減少VTE的發生。VTE發生率的升高僅出現在埃萬妥單抗聯合蘭澤替尼方案中，埃萬妥單抗單藥或聯合化療均未顯著增加VTE發生風險。

2. VTE的評估與分級

VTE的分級參考NCI-CTCAE v6.0標準，具體見表11。

3. VTE的監測與處置

（1）VTE的預防：MARIPOSA臨床試驗中，僅5%患者接受了預防性抗凝治療，接受埃萬妥單抗和蘭澤替尼治療的患者中所有級別的VTE發生率為37%，而在PALOMA-3臨床試驗中，在治療開始后的前4個月接受預防性抗凝治療的患者出現所有級別的VTE發生率僅為12%，這一比例在接受埃萬妥單抗皮下注射劑型聯合蘭澤替尼的患者中進一步降低至7%。PALOMA-2臨床試驗的隊列1和隊列6均給予初治NSCLC患者埃萬妥單抗皮下注射劑型（每2周1次）聯合蘭澤替尼治療，在治療開始后的前4個月，隊列1的患者被建議進行預防性抗凝治療，而隊列6的患者被要求進行預防性抗凝治療；對這兩個隊列的匯總分析結果顯示，與未接受預防性抗凝治療的患者相比，接受了預防性抗凝治療的患者VTE發生率降低了45%（接受預防性抗凝治療和未接受預防性抗凝治療的患者所有級別VTE發生率分別為11%和20%）。因此，對于擬進行埃萬妥單抗聯合蘭澤替尼治療的患者，在排除抗凝治療禁忌證后，建議在治療開始后的前4個月進行預防性抗凝治療，可用藥物如低分子肝素或利伐沙班等。考慮到藥物相互作用，不推薦使用維生素K拮抗劑進行預防性抗凝治療。此外，在上述預防性抗凝治療的基礎上，可使用埃萬妥單抗皮下注射劑型進一步降低VTE發生風險。然而，對于計劃行埃萬妥單抗單藥或聯合化療治療的患者，目前尚未有明確數據表明預防性抗凝治療的臨床獲益。

（2）發生VTE后的處置：抗凝治療是VTE治療的基礎。在診斷為VTE后，應請相關科室會診協助治療，無抗凝禁忌證者應立即進行抗凝治療，可用藥物如低分子肝素或利伐沙班等。考慮到藥物相互作用，不推薦使用維生素K拮抗劑用于治療性抗凝。DVT患者應接受3～6個月以上的抗凝治療，而合并PE的患者應接受6～12個月以上的治療。

（3）發生VTE后埃萬妥單抗的劑量調整：埃萬妥單抗聯合蘭澤替尼治療中發生VTE后的劑量調整方案見表12。

（四）其他及少見不良反應

1.外周水腫

推薦意見 4

（1）出現輕度水腫可通過生活方式干預或物理治療進行緩解，若未緩解則考慮減量治療。

（2）對于3級外周水腫，建議暫停埃萬妥單抗，對癥治療直至消退至≤1級或基線水平。若在1周內消退則以相同劑量恢復治療，若在1～4周內消退則以降低后的劑量恢復治療，若未在4周內消退建議永久停用埃萬妥單抗。

（1）外周水腫的臨床特點與發生率：作為MET靶點抑制劑，埃萬妥單抗可能通過影響HGF/MET信號通路而導致水腫。埃萬妥單抗導致的水腫為外周水腫，其發生率為18%～27%，3級及以上外周水腫的發生率僅為0～2%。MARIPOSA臨床試驗中，埃萬妥單抗聯合蘭澤替尼治療組中因外周水腫導致治療中斷、減量或停藥的發生率分別為5%、2%和1%。

（2）外周水腫的評估與分級：參考NCI-CTCAE v6.0標準將外周水腫分為3級，具體見表13。

（3）外周水腫的監測與處置：①外周水腫的預防：治療前應告知患者及其家屬治療中可能出現水腫的風險，并評估是否有任何可能導致其發生水腫的潛在疾病。用藥期間注意進行體格檢查并監測患者體重，盡早發現和及時處理外周水腫，可進行生活方式（例如限鹽、均衡飲食、適度鍛煉）或物理治療（例如抬高患肢、穿彈力襪、按摩）來預防外周水腫的發生。②出現外周水腫后的治療：在明確為埃萬妥單抗治療導致的水腫后，可根據嚴重程度進行分級管理。1～2級外周水腫，可通過以上生活方式干預或物理治療緩解。參考《賽沃替尼相關不良反應管理的專家共識》，對于3級及以上外周水腫，臨床醫生可結合臨床判斷進行藥物干預，酌情使用利尿劑或糖皮質激素，其中糖皮質激素為短期應用，時間不宜超過2周。嚴重外周水腫的患者建議對癥治療時每日體重下降不宜超過0.5 kg，尤其老年患者。③出現外周水腫后埃萬妥單抗的劑量調整：對于1～2級外周水腫可繼續用藥，若經過生活方式干預或物理治療未好轉，則考慮減量治療；對于3級外周水腫，建議暫停用藥直至消退至≤1級或基線水平，若在1周內消退則以相同劑量恢復治療，若在1~4周內消退則以降低后的劑量恢復治療，若未在4周內消退建議永久停用埃萬妥單抗。

2.口腔黏膜炎

推薦意見 5

（1）患者在治療前及治療過程中應接受正確的口腔健康教育，進行定期口腔監測，及早發現并干預1～2級口腔黏膜炎。

（2）對于3級口腔黏膜炎，建議暫停埃萬妥單抗，對癥治療直至消退至≤1級或基線水平。若在1周內消退則以相同劑量恢復治療，若在1周至4周內消退則以降低后的劑量恢復治療，若未在4周內消退建議永久停用埃萬妥單抗。

（3）對于4級口腔黏膜炎，建議暫停埃萬妥單抗，對癥治療直至消退至≤1級或基線水平，若在4周內消退則以降低后的劑量恢復治療，若未在4周內消退或4級反應復發建議永久停用埃萬妥單抗。

（1）口腔黏膜炎的臨床特點與發生率：作為EGFR靶點抑制劑，埃萬妥單抗治療可能導致口腔黏膜炎。研究表明，埃萬妥單抗所致口腔黏膜炎的發生率為21%～31%，3級及以上發生率僅為0～1%。

（2）口腔黏膜炎的評估與分級：口腔黏膜炎的分級參考NCI-CTCAE v6.0標準，具體見表14。

（3）口腔黏膜炎的監測與處置：①口腔黏膜炎的預防：在患者接受治療前及治療過程中，應全面實施口腔評估并加強對患者的口腔健康指導，例如建議患者使用軟毛牙刷和溫和的牙膏，每日3～4次使用含鹽蘇打水漱口，口干患者使用人工唾液等水溶性潤滑劑，避免辛辣、酸性、堅硬和過熱的食物和飲料。同時，建議對患者進行定期的口腔監測，以便早期識別和處理1～2級口腔黏膜炎，有效緩解疼痛、保護創面并加速修復過程，減少感染的發生，防止其進展至3～4級。②發生口腔黏膜炎后的治療：對于1級口腔黏膜炎，可局部應用糖皮質激素和2%～5%利多卡因凝膠或溶液（漱口后吐出），每日4次。可使用復方磺胺甲噁唑片預防繼發性念珠菌感染。對于2級及以上的患者，可使用含有抗真菌藥、糖皮質激素、抗組胺藥、麻醉劑等成分的復合漱口水，可使用地塞米松溶液（3.3 mg/5 ml，漱口后吐出，每日4次）和2%～5%利多卡因凝膠或溶液（漱口后吐出，每日4次）。建議請口腔科會診協助治療。③發生口腔黏膜炎后埃萬妥單抗的劑量調整：對于3級口腔黏膜炎，建議暫停治療直至消退至≤1級或基線水平。若在1周內消退則以相同劑量恢復治療，若在1～4周內消退則以降低后的劑量恢復治療，若未在4周內消退建議永久停用埃萬妥單抗。對于4級口腔黏膜炎，建議暫停治療直至消退至≤1級或基線水平，若在4周內消退則以降低后的劑量恢復治療，若未在4周內消退或4級反應復發建議永久停用埃萬妥單抗。

3.眼部不良反應

推薦意見 6

（1）治療前應告知患者注意眼部護理預防眼部不良反應的發生。

（2）用藥期間注意眼部查體，若患者出現與眼部不良反應有關表現時，應及時請眼科會診協助診治。

（3）對于3級眼部不良反應，建議暫停埃萬妥單抗，對癥治療直至消退至≤1級或基線水平。若在1周內消退則以相同劑量恢復治療，若在1～4周內消退則以降低后的劑量恢復治療，若未在4周內消退建議永久停用埃萬妥單抗。對于4級眼部不良反應，建議暫停治療直至消退至≤1級或基線水平，若在4周內消退則以降低后的劑量恢復治療，若未在4周內消退或4級反應復發建議永久停用埃萬妥單抗。

（1）眼部不良反應的臨床特點和發生率：埃萬妥單抗可能引起眼部不良反應，包括角膜炎、瞼緣炎、睫毛生長、干眼癥、結膜發紅、視力模糊、視力損害、眼部瘙癢和葡萄膜炎等。據報道埃萬妥單抗聯合蘭澤替尼的眼部不良反應發生率為16%，其中3～4級發生率約為0.7%。埃萬妥單抗單用或聯合化療的眼部不良反應發生率為1%～16%，均為1～2級不良反應，無3級及以上發生。

（2）眼部不良反應的評估與分級：眼部不良反應的分級參考NCI-CTCAE v6.0標準，具體見表15。

（3）眼部不良反應的監測與處置：使用埃萬妥單抗治療前應充分告知患者可能出現的眼部不良反應以及使用角膜接觸鏡可能增加眼部不良反應的風險，囑患者保持用眼衛生；用藥期間注意眼部查體，若患者出現與眼部不良反應有關的癥狀或體征，應及時請眼科會診協助診治。對于3級眼部不良反應，建議暫停治療直至消退至≤1級或基線水平，若在1周內消退則以相同劑量恢復治療，若在1～4周內消退則以降低后的劑量恢復治療，若未在4周內消退建議永久停用。對于4級眼部不良反應，建議暫停治療直至消退至≤1級或基線水平，若在4周內消退則以降低后的劑量恢復治療，若未在4周內消退或4級反應復發建議永久停用埃萬妥單抗。

4.間質性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）/非感染性肺炎

推薦意見 7

（1）使用埃萬妥單抗治療期間應加強對ILD/非感染性肺炎的監測，教育患者及時報告相關癥狀。

（2）如果懷疑ILD/非感染性肺炎，建議暫停埃萬妥單抗治療。

（3）如果確診ILD/非感染性肺炎，建議永久停用埃萬妥單抗。

（4）根據嚴重程度進行分級處理，應謹慎評估重啟埃萬妥單抗治療的風險和獲益。

（1）ILD/非感染性肺炎的臨床特點與發生率：目前已知有千余種藥物與肺部疾病的發生有關，其中抗腫瘤藥物是導致ILD/非感染性肺炎最為常見的藥物，包括化療藥物、小分子靶向藥物、免疫檢查點抑制劑以及抗體偶聯藥物等。已報道埃萬妥單抗所致ILD/非感染性肺炎的發生率為3.1%～3.3%，其中3級ILD/非感染性肺炎的發生率為0.7%～2.6%，4級ILD/非感染性肺炎的發生率為0.2%。

（2）ILD/非感染性肺炎的評估與分級：臨床實踐中常采用NCI-CTCAE v6.0標準，具體見表16。

（3）ILD/非感染性肺炎的監測與處置：使用埃萬妥單抗治療期間應加強對ILD/非感染性肺炎的監測和評估（影像學和肺功能），尤其對于有基礎性ILD的患者，應教育患者及時報告新出現的或者惡化的呼吸道癥狀，例如呼吸困難、咳嗽、發熱等，做到早發現、早處理。Fleischer學會對藥物所致的ILD提出的診斷標準如下：①影像學檢查提示肺部新發病變；②肺部病變與藥物治療在時間上呈正相關；③除外其他引起肺部病變的病因。臨床上懷疑ILD/非感染性肺炎時，建議暫停埃萬妥單抗治療；一旦確診ILD/非感染性肺炎，建議永久停用埃萬妥單抗。對于確診或高度懷疑埃萬妥單抗所致ILD/非感染性肺炎的患者，具體處理如下：1級ILD/非感染性肺炎應密切監測患者的癥狀、體征和影像學，若出現惡化，按2～4級治療。2級ILD/非感染性肺炎考慮給予糖皮質激素治療，起始潑尼松龍0.5～1.0 mg/（kg·d）或等效藥物，持續2～4周，待癥狀、體征、影像學改善后緩慢減量，總療程至少6周。3級ILD/非感染性肺炎應立即開始糖皮質激素治療，起始潑尼松龍1.0～2.0 mg/（kg·d）或等效藥物，持續2～4周，待癥狀、體征、影像學改善后緩慢減量，總療程至少8周。4級ILD/非感染性肺炎應給予甲潑尼龍500～1000 mg/d沖擊治療3 d，之后潑尼松龍1.0～2.0 mg/（kg·d）或等效藥物，持續2～4周，待癥狀、體征、影像學改善后緩慢減量，總療程至少8周。3級及以上ILD/非感染性肺炎若糖皮質激素治療后無明顯改善，可考慮給予英夫利昔單抗、嗎替麥考酚酯或靜脈注射免疫球蛋白等治療。若不能完全排除感染，可考慮經驗性抗感染治療。2級及以上ILD/非感染性肺炎在上述治療外，可給予氧療；若發生呼吸衰竭需行機械通氣治療。

五

特殊人群用藥

埃萬妥單抗的作用機制和動物模型研究結果提示該藥物可能對胎兒造成傷害，不建議妊娠期婦女使用。對于哺乳期婦女，建議治療期間及治療停止后3個月內不要進行哺乳。針對有生育能力的女性，開始埃萬妥單抗治療前應確認其妊娠狀態，建議治療期間及治療停止后3個月內進行有效避孕。目前尚無兒童患者使用埃萬妥單抗治療的有效性及安全性數據，因此，不建議在兒童患者中使用。針對老年患者（年齡≥65歲）尚未觀察到其與年輕患者在藥物安全性、有效性的顯著差異。輕/中度腎功能損害或輕度肝功能損害的患者無需調整埃萬妥單抗的劑量，尚未在嚴重腎功能損害或中重度肝功能損害患者中進行藥動學試驗。總之，特殊人群在使用埃萬妥單抗治療前應權衡利弊，謹慎選擇使用，密切監測不良反應的發生，必要時降低劑量或停藥。

六

總結

埃萬妥單抗作為全球首個獲批用于NSCLC的雙特異性抗體，其在治療EGFR 20ins以及EGFR 19del和EGFR L858R的NSCLC患者中療效顯著，總體耐受性良好。SKIPPirr、COCOON和PALOMA-2/3幾項臨床試驗的針對性預防管理方案，可顯著降低IRR、皮膚相關不良反應和VTE的發生風險。本共識將為臨床醫護人員提供基于循證醫學的管理指導，幫助他們在治療過程中及時發現并處理相關不良反應，從而最大限度提高患者的治療耐受性和生活質量，使患者的獲益最大化。

參考文獻略。

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責任編輯 | 殷寶俠

審核發布 | 蘇在明

終審 | 代小秋

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顧問

周彩存（同濟大學附屬東方醫院腫瘤科）

臨床專家組（按姓氏漢語拼音字母排序）

白麗紅（中山大學附屬第一醫院呼吸與危重癥醫學科）

儲天晴（上海交通大學醫學院附屬胸科醫院呼吸內科）

崔久嵬（吉林大學第一醫院腫瘤科）

范云（浙江省腫瘤醫院胸部腫瘤內科）

方文峰（中山大學腫瘤防治中心內科）

黃誠（福建省腫瘤醫院胸部腫瘤內科）

李敏（中南大學湘雅醫院呼吸與危重癥醫學科）

劉安文（南昌大學第二附屬醫院腫瘤科）

劉雨桃（國家癌癥中心 國家腫瘤臨床醫學研究中心 中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院內科）

孟婕（中南大學湘雅三醫院呼吸與危重癥醫學科）

任勝祥（上海市肺科醫院腫瘤科）

唐可京（中山大學附屬第一醫院呼吸與危重癥醫學科）

涂海燕（廣東省人民醫院肺內三科）

王佳蕾（復旦大學附屬腫瘤醫院胸部腫瘤內科）

鄔麟（湖南省腫瘤醫院胸內二科）

熊海林（惠州市中心人民醫院腫瘤內科）

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周清（廣東省人民醫院肺內二科）

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劉韜（中山大學腫瘤防治中心藥學部）

劉繼勇（復旦大學附屬腫瘤醫院藥劑科）

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肖洪濤（四川省腫瘤醫院藥學部）

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朱霞（中山大學附屬第一醫院藥學部）

方法學專家

靳英輝（武漢大學中南醫院循證與轉化醫學中心）

執筆人

朱霞（中山大學附屬第一醫院藥學部）

陳杰（中山大學附屬第一醫院藥學部）

唐可京（中山大學附屬第一醫院呼吸與危重癥醫學科）