Cancer Discovery：周圣濤/藍(lán)春燕/黃欣/趙林桔等揭示晚期宮頸癌免疫再挑戰(zhàn)響應(yīng)的時空免疫決定因素

編輯丨王多魚

排版丨水成文

宮頸癌是全球范圍內(nèi)嚴(yán)重威脅女性健康的惡性腫瘤，目前免疫檢查點抑制劑（ICI）近年來已被納入復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療。前期周圣濤、徐沁等提出并驗證了針對 PD-L1 陽性宮頸癌減量化療 聯(lián)合免疫和抗血管靶向治療的創(chuàng)新策略——兩周期含鉑化療聯(lián)合免疫和抗血管靶向治療的誘導(dǎo)階段后，進(jìn)入免疫聯(lián)合抗血管的維持治療階段，從源頭上減少化療相關(guān)毒性。然而，臨床中仍有大量晚期宮頸癌患者在初始免疫治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展。對于此類已發(fā)生耐藥或復(fù)發(fā)的患者，后續(xù)治療選擇十分有限，其免疫系統(tǒng)是否仍具備被再次激活的潛力，長期以來缺乏充分的臨床證據(jù)與生物學(xué)解釋。

免疫再挑戰(zhàn)（即在疾病進(jìn)展后再次使用免疫治療方案）在黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌等癌種中已顯示出一定潛力，但在宮頸癌領(lǐng)域，其有效性、適用人群及潛在預(yù)測標(biāo)志物仍不明確。這一關(guān)鍵問題制約了免疫治療在宮頸癌中的深化應(yīng)用與患者獲益。

2026 年 1 月 9 日，四川大學(xué)華西第二醫(yī)院周圣濤、中山大學(xué)腫瘤防治中心藍(lán)春燕、黃欣及四川大學(xué)華西醫(yī)院趙林桔等團(tuán)隊在Cancer Discovery期刊發(fā)表題為：Spatiotemporal Immune Determinants of Response to Immune Rechallenge in Advanced Cervical Cancer 的研究論文。

該研究基于一項前瞻性單臂 II 期臨床試驗（NCT05824468），系統(tǒng)評估了 PD-1 抗體 Zimberelimab 聯(lián)合酪氨酸激酶抑制劑 Lenvatinib 作為免疫再挑戰(zhàn)方案在晚期免疫治療后進(jìn)展宮頸癌患者中的療效，并綜合運(yùn)用多組學(xué)與單細(xì)胞技術(shù)深入解析了其免疫應(yīng)答機(jī)制。研究共納入 30 例既往接受過 ICI 治療但發(fā)生進(jìn)展的晚期宮頸癌患者。結(jié)果顯示，免疫再挑戰(zhàn)方案在該人群中取得了 33.3% 的客觀緩解率，疾病控制率超過 90%，中位無進(jìn)展生存期為 7.1 個月，中位總生存期尚未達(dá)到。

該結(jié)果首次以前瞻性臨床數(shù)據(jù)證實：部分晚期宮頸癌患者在免疫耐藥后，其免疫系統(tǒng)仍可被重新激活，并非處于不可逆的抑制狀態(tài)。

為闡明僅部分患者獲益的原因，研究團(tuán)隊對患者治療前后的血液及腫瘤樣本進(jìn)行了單細(xì)胞 RNA 測序、TCR 測序及全外顯子組測序，系統(tǒng)描繪了免疫再挑戰(zhàn)過程中的時空免疫動態(tài)圖譜。研究發(fā)現(xiàn)，療效差異的關(guān)鍵并非免疫細(xì)胞數(shù)量變化，而在于其功能狀態(tài)與演化軌跡。在外周血中，應(yīng)答患者的 CD8+T 細(xì)胞在治療后表現(xiàn)出向效應(yīng)記憶T細(xì)胞和細(xì)胞毒性T細(xì)胞分化的趨勢，具備更強(qiáng)的趨化、殺傷及干擾素響應(yīng)能力；而非應(yīng)答患者的 CD8+T 細(xì)胞則更多轉(zhuǎn)向 NK-like 表型及祖細(xì)胞耗竭狀態(tài)，提示其抗腫瘤功能逐漸衰退。這表明，免疫再挑戰(zhàn)并非簡單“重啟”免疫系統(tǒng)，而是重塑T細(xì)胞命運(yùn)的關(guān)鍵過程，其成功依賴于能否維持或恢復(fù)具有持續(xù)殺傷潛能的 T 細(xì)胞亞群。

研究團(tuán)隊在單細(xì)胞數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)一類同時表達(dá) T 細(xì)胞標(biāo)志 CD3 和髓系標(biāo)志 LYZ 的細(xì)胞群體。經(jīng)多色免疫熒光驗證，這些細(xì)胞實為 T 細(xì)胞與髓系細(xì)胞緊密接觸形成的“細(xì)胞二聯(lián)體”結(jié)構(gòu)，被命名為 dyad 細(xì)胞。結(jié)果顯示，應(yīng)答患者無論在血液還是腫瘤組織中，dyad 細(xì)胞比例均顯著更高。基線血液中 dyad 細(xì)胞的豐度可有效預(yù)測免疫再挑戰(zhàn)的療效（AUC=0.886），且治療后 dyad 水平升高的患者，其無進(jìn)展生存期與總生存期也顯著延長。這一發(fā)現(xiàn)提示，dyad 細(xì)胞可能代表了一種高度協(xié)同的免疫激活狀態(tài)，有望成為晚期宮頸癌免疫再挑戰(zhàn)中具有轉(zhuǎn)化潛力的血液生物標(biāo)志物。

該研究首次以前瞻性臨床試驗證實免疫再挑戰(zhàn)在晚期宮頸癌中的可行性，并從時空多組學(xué)層面揭示了其療效差異的免疫學(xué)基礎(chǔ)。研究指出，免疫再挑戰(zhàn)的成功依賴于功能性 CD8+T 細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及 dyad 免疫結(jié)構(gòu)的協(xié)同作用。該成果不僅為既往免疫治療失敗的患者提供了新的治療思路，也為未來患者分層、療效預(yù)測及聯(lián)合策略優(yōu)化奠定了重要科學(xué)基礎(chǔ)。

四川大學(xué)華西第二醫(yī)院周圣濤教授，中山大學(xué)腫瘤防治中心藍(lán)春燕教授、黃欣教授及四川大學(xué)華西醫(yī)院趙林桔教授為論文共同通訊作者。中山大學(xué)腫瘤防治中心藍(lán)春燕教授、四川大學(xué)生物治療全國重點實驗室博士生張沛東、中山大學(xué)腫瘤防治中心副主任醫(yī)師趙靜、主治醫(yī)師李恰恰及四川大學(xué)華西第二醫(yī)院博士后李培瑋為論文共同第一作者。

論文鏈接：

https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-25-0467