Nature：為什么慢性腸炎會讓腸道變硬？哈佛團隊揭示GLIS3依賴的纖維化細胞回路機制

在身體應對炎癥時，基質細胞（比如成纖維細胞）就像“維修工”和免疫系統一起清理損傷、修復組織。但在慢性炎癥（如炎癥性腸病）中，這種修復機制“卡住”了，不停工作反而留下瘢痕，也就是纖維化。雖然科學家已經發現這些成纖維細胞和疾病難治、腸道變硬有關，但它們究竟是怎么被“激活”的還不清楚。

基于此，2026年1月7日，哈佛醫學院Ramnik J. Xavier研究團隊在Nature雜志發表了“Bidirectional CRISPR screens decode a GLIS3-dependent fibrotic cell circuit”揭示了雙向CRISPR篩選解析出一個依賴于GLIS3的纖維化細胞回路。

通過對炎癥性腸病患者腸道的高分辨率分析，作者發現：促炎巨噬細胞會激活一類特殊的成纖維細胞，這些細胞反過來分泌促纖維化的IL-11，形成“炎癥→纖維化”的惡性循環。通過CRISPR篩選，他們鎖定轉錄因子GLIS3是這一過程的核心開關，它控制著成纖維細胞的致病程序。臨床樣本中，GLIS3活性越高，患者病情越重；而在小鼠中，特異性敲除成纖維細胞中的Glis3，能明顯減輕結腸炎。這項研究揭示了免疫細胞與基質細胞之間一個關鍵的“對話回路”，為阻斷炎癥向纖維化發展提供了新靶點。

圖一 炎癥相關成纖維細胞驅動IBD纖維化的核心機制

為了深入理解克羅恩病（CD）和潰瘍性結腸炎（UC）的異同，作者整合了來自86名患者和對照的單細胞與空間轉錄組數據，繪制了包含400多萬個腸道細胞的高分辨率IBD圖譜。分析發現，在炎癥組織中，一類特殊的炎癥相關成纖維細胞（IAFs）顯著擴增，它們高表達促纖維化因子IL-11以及膠原、組織重塑和免疫招募相關基因（如COL1A1、CHI3L1、CD82等）并與治療抵抗相關。

通過空間定位技術，作者發現IAFs并非隨機分布，而是富集在兩種特定的多細胞微環境（N1和N14） 中，這些區域同時聚集了大量活化的FCN1?IL1B?巨噬細胞，并出現在活動性或慢性結腸炎的黏膜病變區，尤其在纖維化和潰瘍晚期組織中高度集中。

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這表明：IAFs是在局部炎癥微環境中被激活的“樞紐”細胞，可能接收來自巨噬細胞的信號（如IL-1β），進而啟動促纖維化程序，推動炎癥向纖維化轉變。該研究揭示了免疫-基質互作驅動IBD組織損傷的核心機制，為靶向IAFs干預疾病進展提供了新思路。

圖二 一個IL-11細胞回路調控纖維化

為探究炎癥相關成纖維細胞（IAFs）的功能，作者構建了條件性Il11敲除小鼠和IL-11熒光報告小鼠并在慢性DSS結腸炎模型中進行研究。

結果顯示：敲除Il11不影響炎癥程度，但顯著減少膠原沉積、羥脯氨酸含量及促纖維化基因表達，說明IL-11不驅動炎癥本身，而是特異性促進炎癥后的纖維化重塑。報告小鼠顯示，IL-11僅在DSS損傷后的PDGFRA?成纖維細胞中表達且隨反復損傷而增強，定位于上皮破損、膠原堆積和炎癥明顯的區域。

單細胞測序證實，這類小鼠IAFs（mIAFs）與人類IBD中的IAFs高度相似，富集治療抵抗相關基因，具有跨物種保守性。

進一步發現：活化的FCN1?IL1B?巨噬細胞與IAFs在空間上緊密相鄰，在人和小鼠的慢性炎癥組織中均共存于同一微環境且IAF中IL11水平與鄰近巨噬細胞數量正相關。體外實驗證明，只有促炎活化的巨噬細胞（而非消退型或靜息型）能誘導成纖維細胞產生IL-11，且依賴新生轉錄。

研究揭示了一個由活化巨噬細胞-IAF構成的炎癥-纖維化軸：巨噬細胞感知損傷后釋放信號，激活成纖維細胞表達IL-11，驅動組織瘢痕化。這一互作回路在慢性IBD中持續存在，是連接炎癥與纖維化的關鍵機制。

圖三 GLIS3是結腸炎期間IAF誘導和異常膠原沉積所必需的

為探究GLIS3在腸道纖維化中的作用，作者構建了成纖維細胞特異性Glis3敲除小鼠（Glis3f/f;Pdgfra-Cre）。在慢性DSS結腸炎模型中，敲除Glis3的小鼠表現出：更少的膠原沉積、更低的羥脯氨酸含量和促纖維化基因表達；炎癥更輕、體重下降更少、結腸更長，說明GLIS3?成纖維細胞不僅驅動纖維化，還加劇整體病理。

通過單細胞空間分析發現：DSS處理后，炎癥相關mIAFs及其鄰近的活化巨噬細胞顯著減少；mIAFs中關鍵因子如Il11等GLIS3靶基因表達明顯下調；同時，中性粒細胞等促炎髓系細胞也減少，且其分泌的Il1b、Tnf、Osm等炎癥介質水平降低。

這表明：GLIS3不僅讓成纖維細胞自身變成“促纖維化引擎”，還通過招募和激活免疫細胞，放大炎癥-纖維化循環。因此，這類成纖維細胞是腸道穩態失衡和疾病進展的核心樞紐細胞。

總結

該研究通過雙向CRISPR篩選揭示GLIS3是驅動炎癥相關成纖維細胞活化和纖維化的核心轉錄因子，闡明其受TGFβ與IL-1β協同調控的機制，為靶向纖維化治療提供了新靶點和理論基礎。

文章來源

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09907-x

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