【OPR&D】最全除鈀方法綜述！33個藥物合成工藝分析，吸附、萃取、沉淀、結晶如何選？

鈀催化反應因能通過形成碳-碳或碳-雜鍵便捷構建分子中的重要功能結構，在制藥行業及合成化學領域應用廣泛，如、、等均常用于藥物合成。隨著該類催化反應使用增多，從工藝物流中高效去除金屬雜質的需求也日益迫切。

傳統純化方法（如結晶）在藥物產品中往往效果不佳，因藥物分子含大量雜原子，易與金屬形成配體，導致殘留金屬無法充分去除，因此需開發專門的鈀去除技術。鈀去除效果受反應產物、溶劑、溫度、添加劑等因素影響，且過程中鈀可能存在多種氧化態，需針對性選擇去除方法，故需為每個具體工藝優化方案。

2023年，Marina Economidou等人探討了當前從有機溶液中去除鈀的各類方法，并列舉了這些方法在制藥生產工業規模工藝中成功應用的案例。鈀清除劑根據其作用模式分為吸附型、萃取 / 沉淀型和結晶型三類，以全面概述金屬去除領域的最新技術現狀。同時，簡要討論了選擇金屬去除方法時的實際考量因素，闡明了各類方法的內在優勢與不足。【

Org. Process Res. Dev.

吸附法

吸附法是鈀通過界面作用附著于固體吸附劑表面的過程，核心要求吸附劑具備大比表面積和多孔結構，按作用機制分為物理吸附（范德華力）和化學吸附（靜電作用或共價鍵）。該方法操作便捷，通過過濾即可分離金屬與產物富集液，主要包括以下幾類：

1. 硅膠基清除劑與樹脂：功能化硅膠兼容性強、穩定性好，可通過修飾引入硫基等對鉑族金屬親和力高的基團（如巰基改性硅膠、氨基硫醚改性硅膠等），能高效去除多種氧化態的鈀，且用量少、選擇性高。例如在 valsartan 的 Suzuki 反應中，1 克原料經該類清除劑處理后，鈀含量從 2100ppm 降至 < 1ppm；阿斯利康與 PhosphonicS 合作，在 20 千克規模的 Buchwald-Hartwig 酰胺化反應中，鈀去除率達 81%-94%。為解決松散硅膠過濾耗時（批次處理需 38 小時）、操作風險等問題，雙方開發了聚丙烯 cartridge 裝置，在 30 千克規模的 α- 芳基化反應中，將鈀從 600ppm 降至 15ppm。此外，聚苯乙烯負載的三巰基三嗪（TMT）也表現出優異選擇性，默克在 Suzuki-Miyaura 偶聯反應中，其對鈀的選擇性因子超 190，能在保留 95% 以上產物的同時去除 90% 以上的鈀。

1. 活性炭：成本低廉（部分類型低于 87 英鎊 / 千克），通過高溫熱解和活化形成多孔結構，適用于多種場景。諾華在某化合物合成中，活性炭將鈀含量降至 10ppm 以下，且成本低于專用清除劑；輝瑞在哮喘候選藥物 11 的合成中，用 0.2wt% Darco KB-B 活性炭在 45℃處理 18 小時，鈀從 300ppm 降至 < 1ppm，19.9 千克原料回收 19.3 千克 API，收率 97%，展現出良好的規模化潛力。但活性炭存在非選擇性吸附問題，可能導致產物損失（如諾華案例中每克活性炭吸附 0.6 克產物），且洗滌過程可能導致鈀重新溶出。

固體載體 / 螯合劑二元體系：由固體載體（如活性炭、硅膠）與螯合劑（如 1,2 - 乙二硫醇、乙二胺）組成，通過原位形成清除劑發揮協同作用，去除效率顯著高于單一成分。默克在 Buchwald-Hartwig 偶聯反應中，Nuchar AquaGuard 活性炭與 1,2 - 乙二硫醇組合，鈀去除率從單一載體的 28% 提升至 > 97%；錫耶納生物技術在 SMO 受體拮抗劑 14 的合成中，TMT 與活性炭組合將鈀從 2239ppm 降至 20ppm，效果優于單一清除劑；百時美施貴寶在 Larock 吲哚化反應中，該二元體系在 12 千克規模下將鈀控制在 0.1-2.2ppm，且不影響收率。

1. 異氰化物：通過形成插入復合物去除鈀，硅膠負載型異氰化物無需色譜純化，更適合工業應用。布法羅大學在 Buchwald-Hartwig 反應中，用 8 當量硅膠負載異氰化物將鈀從初始含量降至 1.52ppm，去除率超 99%，且與胺類功能基兼容，產物回收率達 96%；華沙大學用異氰化物 19 在小規模反應中，同時將鈀和釕分別降至 0.15ppm 和 0.48ppm。

2. 
   

萃取 / 沉淀法

該方法利用鈀與產物在溶劑中溶解度差異（萃取）或鈀與清除劑形成不溶性復合物（沉淀）實現分離，清除劑多含硫、磷、氮等對鈀親和力高的原子，部分因螯合效應提升穩定性。

亞硫酸氫鈉：通過形成 Pd (SO?)???復合物沉淀去除鈀。GSK 在 Suzuki-Miyaura 偶聯反應中，產物初始鈀含量達 12000ppm，經 20% 亞硫酸氫鈉在 60℃處理 60 分鐘（甲苯為溶劑），鈀降至 36ppm，規模化后控制在 100ppm（低于 150ppm 閾值），反應本身收率約 90%。

三巰基三嗪（TMT）：低毒且高效，其鈉鹽形式溶解性更佳，通過形成 Pd-TMT 復合物沉淀分離。

GSK 在某藥物候選物 28 的分子內 Heck 偶聯反應中，6mol% TMT 回流處理后，鈀從 2000ppm 降至 < 15ppm，87 千克規模下產物手性純度達 100%；麥格爾化學與瑞奇制藥在 Melflufen 的合成中，0.03wt% Si-TMT 在 35℃處理 2 小時，將鈀降至 < 1ppm，7 千克規模下效果穩定。

L-半胱氨酸與N-乙酰半胱氨酸：低成本、商業可得，兼具螯合與溶解鈀的作用。

勃林格殷格翰在 2 型糖尿病藥物中間體 31 的合成中，兩次

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二硫代氨基甲酸鹽（DTCs）：無論鈀處于何種氧化態均能形成穩定復合物，且無遺傳毒性。

百時美施貴寶在多種催化劑體系中，NaDEDTC 和 APDTC 能將 4000ppm 的鈀降至 < 10ppm，適用于 THF、DMF 等多種溶劑；諾華在選擇性雌激素受體降解劑合成中，雖 NaDEDTC 效果顯著，但酸化時產生有毒氣體 CS?，需注意安全風險。

二膦 / 二胺再漿法：利用藥物產物的不溶性，通過重新打漿實現金屬去除。

輝瑞在阿昔替尼（axitinib）的合成中，因產物在低極性溶劑中難溶，改用 dppe/1,2 - 丙二胺組合重漿，14.1 千克規模下將鈀從 2807ppm 降至 5ppm，成本較之前的半胱氨酸 / 硅膠體系降低 200 倍以上，且能同時去除金屬和化學雜質。

三丁基膦：通過配位作用去除鈀，默克在組織蛋白酶 K 抑制劑 47 的合成中，20mol% 三丁基膦處理后，鈀從 8000ppm 降至 < 30ppm，569 克規模下收率穩定；安進在香草素受體 1 激動劑 54 的純化中，三丁基膦與甲苯結晶組合，將鈀降至 < 10ppm，避免了活性炭處理的產物損失（8%-10%）。

結晶法

結晶法通過產物結晶與雜質（含鈀）在母液中富集實現分離，藥物分子因易與鈀螯合，常需添加清除劑優化效果，兼具純化與控制晶體屬性（粒徑、晶型）的作用。

無添加劑結晶：適用于部分簡單體系。勃林格殷格翰在 [1,4]- 惡氮雜卓并吡啶片段合成中，甲醇重結晶將中間體 48 的鈀顯著降低，無需后續 CUNO 處理。

百時美施貴寶在臨床前候選物 49 的合成中，結晶將鈀從 200ppm 降至 < 10ppm，產出 160 克以上合格產品。

阿斯利康在乳腺癌和前列腺癌藥物中間體 50 的合成中，TBME 結晶后鈀為 50ppm，因催化步驟位于合成早期，無需額外清除步驟，5.5 千克規模支撐 > 15 千克中間體生產。

三丁基膦輔助結晶：默克在血管緊張素 II 受體激動劑中間體 53 的合成中，三丁基膦回流處理后 DEM 結晶，鈀控制在 7-18ppm，多克規模應用成功。

黃原酸鹽 輔助結晶： 默克在頭孢洛扎 TFA 中間體 55 的純化中，異丙基黃原酸鉀（PIX）與碘（氧化 Pd?至 Pd2?）組合，將 50ppm 鈀降至 0.3ppm，30 千克規模下效果穩定，且避免了 DTCs 在酸性條件下的不穩定性。

半胱氨酸類 輔助結晶： 諾華在抗有絲分裂劑 61 的合成中，N - 乙酰半胱氨酸作為結晶添加劑，將鈀從初始水平降至 <2ppm，避免了高溫蒸餾的規模化難題。

惠氏在 mGluR5 負變構調節劑中間體 63 的合成中，0.07wt% 半胱氨酸水溶液洗滌后，再經水 / 甲醇（1.5:1） cake wash，鈀從> 1900ppm 降至 0-50ppm，6.34 千克規模收率損失約 6%。

中間鹽形成結晶：諾華在哮喘藥物中間體 64 的 Negishi 偶聯反應中，半馬來酸鹽形式的鈀含量（10-30ppm）遠低于游離堿（100-800ppm），經游離化、活性炭處理和丙酮結晶后，鈀降至 < 1ppm，4.5 千克規模達標。

方法選擇與總結

鈀去除方法的選擇核心取決于產物溶解性：產物不溶性時可采用濾餅洗滌或重漿法（如輝瑞的二膦 / 二胺重漿體系）；產物可溶性時優先考慮結晶法（含添加劑優化），若效果不佳可選擇沉淀、萃取或吸附法。

工業應用中，吸附法和萃取法最為常用：硫醇功能化硅膠已成功應用于 40 千克規模，活性炭在 86 千克規模的鈀去除中表現穩定；N-乙酰-L-半胱氨酸和L-半胱氨酸因低成本、多功能性（萃取與結晶添加劑），在多個大規模案例（最高 45.9 千克）中應用廣泛。

各類方法均有優劣：吸附法分離便捷，但可能導致產物損失或過濾難題；萃取法成本較低，但易產生大量含水廢物；沉淀法效率高，但部分清除劑存在安全風險；結晶法兼具純化與晶體控制優勢，但需針對藥物分子優化。實際應用中需根據產物理化性質、工藝規模、合規要求等篩選并優化方案，通過多個案例驗證，多種清除劑組合或二元體系往往能提升去除效率。

參考資料：Palladium Extraction Following Metal-Catalyzed Reactions: Recent Advances and Applications in the Pharmaceutical Industry；Marina Economidou,* Nisha Mistry, Katherine M. P. Wheelhouse,* and David M. Lindsay；

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