孤獨讓大腦“生銹”！王福俤團隊等Cell子刊：揭開社交隔離引發焦慮的新機制

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

社交隔離（social isolation）是導致焦慮癥（anxiety disorder）的一個主要環境因素，但其背后的神經生物學基礎，目前仍不十分清楚。

2026 年 1 月 27 日， 浙江大學王福俤教授、閔軍霞教授、華南理工大學王卓副教授、 南方醫科大學邱平明教授、 南方醫科大學第三附屬醫院呂田明副教授等，在 Cell 子刊Cell Metabiolism上發表了題為：Ferroplasticity drives social isolation-induced anxiety via a ventral hippocampal iron-α-synuclein axis 的研究論文。

該研究揭示了社交隔離會引發大腦中一種名為 “鐵可塑性”（ Ferroplasticity ）的變化，從而導致焦慮癥狀。這項研究不僅解釋了孤獨感如何轉化為焦慮，還提出了創新的預防和治療方法。

孤獨感的生物學基礎

現代社會，越來越多的人面臨社交隔離（social isolation）的問題。世界衛生組織（WHO）已將社交隔離和孤獨感列為全球公共衛生緊急事件。據統計，社交隔離的個體患上焦慮癥的風險顯著增高

但直到現在，科學界對于“缺乏社交連接如何擾亂大腦分子通路”仍知之甚少。我們知道社交隔離會干擾神經內分泌信號和邊緣系統功能，卻不清楚社交隔離轉化為病理性焦慮的具體機制。

在這項最新研究中，研究團隊發現，大腦中的鐵元素在這一過程中扮演了關鍵角色。鐵在大腦中具有雙重性：既是神經元功能必不可少的元素，又在穩態失調時具有神經毒性。

早在帕金森病和焦慮癥患者中，腦部影像學就發現了海馬體鐵沉積異常的現象。而社交壓力是鐵穩態的已知干擾因素，這促使研究團隊深入探究社交隔離與大腦鐵代謝之間的聯系。

發現“鐵可塑性”新機制

研究團隊設計了精巧的實驗：將成年雄性小鼠單獨飼養 4 周，模擬人類社交隔離狀態。結果發現，隔離組小鼠表現出明顯的焦慮樣行為，同時血清和海馬中的皮質酮（主要壓力激素）水平升高。進一步實驗表明，壓力激素通過激活腹側海馬體（vHip）神經元中的糖皮質激素受體（GR），啟動了一系列連鎖反應。

研究團隊發現，GR 受體激活后會增加轉鐵蛋白受體-1（TfR1）的表達，導致神經元內的鐵積累。而過量的鐵又會通過翻譯去抑制機制，提高 α-突觸核蛋白（α-Syn）的表達。

基于上述發現，研究團隊提出了“鐵可塑性”（Ferroplasticity）這一新概念。鐵塑性不同于傳統的神經可塑性，它特指鐵元素通過調控 α-突觸核蛋白（α-Syn），直接影響突觸結構和功能的過程。這種變化不僅增強了谷氨酸的釋放，還增加了樹突棘密度，最終導致腹側海馬體過度興奮和焦慮行為。

分子級聯反應的精細圖譜

接下來，研究團隊一步步追蹤了從社交隔離到焦慮行為的完整分子通路——社交隔離 → GR 受體激活 → TfR1 表達上調 → 鐵積累 → α-突觸核蛋白增加 → 突觸功能改變 → 腹側海馬體過度興奮 → 焦慮行為。

這一通路的最大特點在于其高度特異性，這種變化僅發生在處理情緒的腹側海馬體，而不發生在負責空間記憶的背側海馬體；僅發生在錐體神經元，而不發生在膠質細胞。

為了驗證因果聯系，研究團隊進行了雙向實驗：一方面抑制 TfR1 表達，成功阻止了焦慮樣行為的出現；另一方面在 TfR1 被抑制的同時過度表達 α-突觸核蛋白（α-Syn），則焦慮行為重新出現。

從實驗室到臨床的突破性策略

更重要的是，研究團隊進一步開發了非侵入性治療策略。他們使用鼻噴劑方式給予兩種藥物：鐵螯合劑去鐵胺（DFO，一種已獲 FDA 批準用于系統性鐵過載的藥物）和靶向 α-Syn 的反義寡核苷酸（ASO）。

結果顯示，無論是預防性給藥（在社交隔離期間同時給藥）還是治療性給藥（在焦慮表型完全形成后給藥），這兩種干預措施都能有效緩解焦慮樣行為。鼻噴劑能夠快速將藥物遞送到大腦，同時最大程度減少全身暴露，給藥后，兩周內就能實現行為恢復，是通過重新社交實現恢復所需時間的一半。

更令人鼓舞的是，研究團隊發現，在社交隔離后恢復群居生活，也能逆轉腹側海馬體的鐵水平和 α-Syn 表達，同時焦慮行為也得到顯著改善。這表明社交支持本身具有治療潛力。

這項研究的價值不僅在于揭示了社交隔離引發焦慮的新機制，更在于其轉化醫學潛力。靶向鐵-α-Syn 信號軸的干預策略，為經歷或預期將長期社交隔離的個體（例如獨居者、機構照護者或封閉環境中的人）提供了新的預防和治療思路。該研究還幫助解釋了為什么帕金森病患者（以 α-Syn 異常為特征）經常伴有焦慮癥狀。

研究團隊還特別指出，這種“鐵可塑性”變化不同于鐵死亡（一種鐵依賴的細胞死亡形式）。社交隔離導致的鐵積累并沒有引發神經元死亡，而是引起了一種可逆的突觸重塑。

此外，這項研究也挑戰了病理性的鐵過量必然導致神經退行性病變的傳統假設，鐵塑性代表了大腦對環境經歷的一種適應性反應，只是在過度激活時會導致病理狀態。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(25)00586-8