Leukemia丨一次肌注，讓免疫藥物在體內?“持續生產”

急性淋巴細胞白血?。ˋLL）是兒童和成人中常見的惡性血液疾病。盡管CD19靶向的免疫療法（如CD3/CD19雙特異性T細胞接合器Blinatumomab）取得了顯著的臨床突破，但其應用仍受限于兩大瓶頸：一是極短的半衰期（約2小時），需長期持續靜脈輸注，導致高昂成本和患者依從性差；二是高達50%的耐藥率，主要由CD19抗原丟失及PD-L1上調導致的T細胞耗竭引起。

近日，四川大學王剛和劉明團隊合作在Leukemia雜志發表題為In vivo expression of CD3/CD19bispecic T-cell engager andα-PD-L1-Fc enables effective and durable immunotherapy forCD19+/PD-L1+leukemia的研究論文。該研究開發了一種基于質粒DNA（pDNA）的體內基因治療策略，通過一次肌注，把“持續靜脈輸注”變成“體內持續生產”，實現了雙特異性抗體（CD3/CD19 BiTE）以及免疫檢查點抑制劑PD-L1抗體的長期體內共表達。在CD19+/PD-L1+白血病模型中實現80%的完全緩解，并在CD19抗原丟失的免疫逃逸模型中獲得40%的完全緩解，為當前Blinatumomab治療B-ALL的關鍵局限性提供了一種安全、高效持久且經濟的解決策略。

傳統的蛋白類藥物生產成本高且代謝快。研究團隊利用其前期研究優化的L/E/G技術（Pluronic L64/低壓電轉/EGCG），構建了一種非病毒的肌肉基因遞送系統。與病毒載體不同，質粒DNA具有生產成本低、免疫原性低和易于儲存等優勢。研究顯示，在小鼠脛骨前肌單次注射編碼BiTE和α-PD-L1-Fc的質粒組合后，兩種治療性蛋白在血清中的表達水平可維持≥4周。這種“體內生物工廠”模式避免了Blinatumomab臨床所需的頻繁給藥，從而可以提高臨床患者的依從性；且血藥濃度平穩，克服了蛋白藥物“峰谷效應”帶來的副作用風險，可以提供更好的治療窗口。同時該策略利用多重機制協同，破解免疫逃逸，通過CD3/CD19 BiTE：連接T細胞與腫瘤細胞，誘導T細胞殺傷；α-PD-L1-Fc：一方面阻斷PD-1/PD-L1信號通路，逆轉T細胞耗竭，另一方面，其Fc段可誘導抗體依賴性細胞毒性（ADCC）、吞噬作用（ADCP）和補體依賴性細胞毒性（CDC），激活先天免疫系統。

BiTE + α-PD-L1-Fc的協同作用路徑

在Nalm-6異種移植B-ALL模型中，該基因療法實現了80%的完全緩解率（CR）。更重要的是，研究團隊構建了模擬臨床復發的CD19抗原丟失/免疫逃逸模型。在該模型中，相比于Blinatumomab與Avelumab（PD-L1抑制劑）的蛋白藥物聯用組，pDNA聯合治療展現出更強的白血病抑制能力，實現了40%的CR，并顯著延長了小鼠生存期。該療法不僅促進了CD3+、CD8+ T細胞及NKT樣細胞的擴增，還顯著提高了Granzyme B和IFN-γ的水平。在研究窗口內，未觀察到與細胞因子風暴 (CRS) 高度相關的IL-6、IL-1β明顯升高等信號，說明在模型條件下風險可控。但免疫缺陷模型對完整免疫微環境與長期毒性評估仍有限。研究進一步使用B-ALL患者來源PBMC進行體外驗證，體內產生的BiTE/α-PD-L1-Fc能促進患者CD3+ T細胞增殖，并增強對患者白血病細胞的清除。這為策略的轉化潛力提供了關鍵外推證據?；趐DNA在體內的BiTE和PD-L1抗體的漸進性釋放，有助于T細胞的自然激活，同時持續性釋放增強了藥物暴露，從而提高了抗ALL效果。

總的來說，該研究提出了一種集T細胞銜接、免疫檢查點阻斷和抗體依賴性細胞毒性于一體的創新免疫治療策略。通過簡單的肌肉注射pDNA，即可在體內實現治療性抗體的持續供給。這不僅解決了現有BiTE療法半衰期短、依從性差的問題，更為克服B-ALL的免疫耐藥提供了強有力的武器，具有極高的臨床轉化潛力和成本效益優勢。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41375-025-02832-y

制版人：十一

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