Protein & Cell評述 |?彭小忠/舒鵬程團隊剖析E3泛素連接酶及其配體在PROTAC中的選擇

超越“樂高”式拼接：PROTAC高效設計的關鍵何在？

在生物醫學研究領域，靶向蛋白降解技術（PROTAC）正以前所未有的方式重塑藥物開發的格局。與傳統藥物“占據驅動”的抑制模式不同，PROTAC技術采取“事件驅動”的策略，通過利用人體內天然的泛素-蛋白酶體系統，直接對致病蛋白進行標記和清除【1】。這一革命性的機制使得那些缺乏活性口袋、傳統上被視為“不可成藥”的蛋白質靶點——如轉錄因子、支架蛋白等——首次成為可行的干預對象，為攻克諸多難治性疾病帶來了無限希望【2,3】。 然而，PROTAC分子的高效設計遠非簡單的“樂高式”拼接。

近 日 ， 中國醫學科學院基礎醫學研究所 彭小忠/舒鵬程 團隊 在

Protein & Cell

超越傳統：E3連接酶選擇的情境依賴性

研究表明，基于CRBN和VHL的E3連接酶配體雖在PROTAC研發中占據主導地位，但其降解效率具有顯著的情境依賴性特征。CRBN-based PROTACs在血液系統惡性腫瘤（如多發性骨髓瘤、急性髓系白血病）中表現優異，能有效降解XPO1、FLT3等靶點【4,5】；而VHL-based PROTACs則在實體腫瘤（如KRAS突變癌癥）中更具優勢，對EGFR、TMPRSS2等靶點展現出更好的降解效果【6,7】。這種組織特異性分布提示，E3連接酶的選擇需要基于特定的疾病類型和靶點特征進行精準定制 。

突破瓶頸：新興E3連接酶工具包的開發應用

針對CRBN/VHL系統存在的耐藥性問題，研究團隊系統評估了新興E3連接酶的應用前景。發現基于DCAF1、cIAP等非經典E3連接酶的PROTACs能有效克服由CRBN突變或VHL缺失導致的耐藥性。特別是在降解GPX4誘導鐵死亡、靶向BCL-2調控凋亡通路等特定場景下，cIAP或MDM2配體的降解效率顯著優于傳統CRBN/VHL配體，為耐藥性問題的解決提供了新思路【8,9】。

多維拓展：PROTAC技術的創新應用

除治療應用外，PROTAC技術正展現出更廣闊的應用前景：

1. 作為化學敲低工具，其可逆、快速的作用特性為功能基因組學研究提供了優于傳統基因編輯的技術選擇。

2. 時空可控型PROTAC系統（如光控、缺氧激活等）的開發顯著提升了靶向精準度

3. 超越蛋白質降解范疇，向核酸、脂質等非蛋白生物分子的拓展應用預示著新的研究方向。

挑戰與展望

盡管PROTAC技術前景廣闊，但仍面臨E3配體種類有限、三元復合物形成機制不明確、評價體系不完善等挑戰。未來需要建立更全面的多參數評估框架，為精準治療提供新范式。

核心結論與范式轉變

本綜述的核心在于提出了一個清晰的范式： “情境決定策略” 。在設計PROTAC時，必須摒棄尋找“通用最優解”的思維，而是將E3連接酶的選擇視為一個需要精準定制的戰略決策。無論是選擇成熟的CRBN/VHL配體，還是利用新興的cIAP、DCAF1等配體來克服耐藥性、拓展可降解靶點，都必須緊密結合特定的靶點、組織和疾病微環境。

基礎醫學研究所彭小忠研究員和舒鵬程副研究員為論文共同通訊作者，碩士生殷璐瑤為論文第一作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1093/procel/pwaf107

制版人： 十一

參考文獻

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8. Song H, Liang J, Guo Y, et al (2024) A potent GPX4 degrader to induce ferroptosis in HT1080 cells.Eur J Med Chem265:116110. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2023.116110

9. Yang H, Xu H, Lin X, et al (2024) Design, synthesis and biological evaluation of novel TMPRSS2-PROTACs with florosubstituted 4-guanidino- N -phenylbenzamide derivative ligands.Bioorganic & Medicinal Chemistry116:117982. https://doi.org/10.1016/j.bmc.2024.117982

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