Protein & Cell丨鄧初夏等揭示BRCA1介導雙鏈RNA先天免疫反應的新功能

乳腺癌是全球女性最常見的惡性腫瘤，2022年新增病例超過229萬，死亡病例約66.6萬，占女性癌癥死亡總數(shù)的15.4%。10%左右的乳腺癌具有遺傳背景，其中約60%攜帶BRCA1或BRCA2突變。BRCA1突變攜帶者的乳腺癌風險顯著升高。BRCA1通過同源重組修復DNA雙鏈斷裂，維持基因組穩(wěn)定性。同源重組修復能夠精確的修復DNA雙鏈斷裂，而非同源末端連接和微同源介導末端連接等則易出錯，導致染色體畸變和癌癥的發(fā)生。基于BRCA缺陷細胞對DNA修復的依賴性，聚（ADP-核糖）聚合酶抑制劑（PARPi）被開發(fā)為靶向治療藥物，通過抑制PARP1介導的單鏈DNA斷裂修復等通路，誘導合成致死效應。PARP抑制劑奧拉帕尼已用于治療BRCA突變型乳腺癌及其他同源重組修復缺陷的腫瘤。然而，PARP抑制劑耐藥性成為臨床挑戰(zhàn)，亟需解析其機制并開發(fā)新型聯(lián)合治療策略。近期研究表明，DNA損傷不僅影響基因組穩(wěn)定性，還可激活先天免疫反應。胞質(zhì)DNA片段（dsDNA）通過cGAS-STING通路誘導產(chǎn)生干擾素等，進而增強抗腫瘤免疫反應。STING激動劑與PARP抑制劑聯(lián)合治療顯示協(xié)同效應。此外，DNA損傷可導致雙鏈RNA（dsRNA）積累，觸發(fā)MAVS介導的抗病毒模擬反應。但其具體作用機制尚不清晰。

2025年1月10日，澳門大學健康科學學院鄧初夏及Edwin Cheung團隊，在Protein & Cell發(fā)表了題為Tumor cell intrinsic dsRNA innate immune response triggered by PARP inhibitor is compromised in BRCA1 deficient breast cancer by repressing IRF3的研究論文，揭示了BRCA1介導雙鏈RNA先天免疫反應的新功能。

該研究通過功能蛋白質(zhì)組學技術發(fā)現(xiàn)，PARP抑制劑可增強PARP1與剪接體關鍵因子SF3B1的相互作用，從而干擾剪接體功能。進一步研究表明，PARP抑制劑導致剪接體功能紊亂引發(fā)差異性剪接的mRNA和雙鏈RNA（dsRNA）的積累，進而激活類似抗病毒的先天免疫反應。此外，該研究還揭示了BRCA1的新型功能，BRCA1通過調(diào)控IRF3影響先天免疫信號，其缺失導致IRF3下調(diào)進而削弱PARP抑制劑誘導的免疫反應，降低BRCA1缺陷的乳腺癌細胞對PARP抑制劑的敏感性，導致固有耐藥性。值得注意的是，雙鏈RNA類似物聚肌苷酸-聚胞苷酸（poly(I:C)）能夠進一步激活該信號通路，顯著增強PARP抑制劑敏感性。PARP抑制劑與poly(I:C)聯(lián)合應用可在小鼠體內(nèi)顯著提高抗腫瘤效果。

綜上，該研究揭示了BRCA1缺陷阻礙腫瘤細胞固有的先天免疫反應，誘導PARP抑制劑耐藥，而這一耐藥性可通過poly(I:C)聯(lián)合治療有效克服。

Graphic abstract: generated by Figdraw 2.0 (https://www.figdraw.com/#/)

澳門大學健康科學學院鄧初夏教授及Edwin Cheung教授為共同通訊作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1093/procel/pwaf104

制版人： 十一

學術合作組織

（*排名不分先后）

戰(zhàn)略合作伙伴

（*排名不分先后）

轉載須知

【非原創(chuàng)文章】本文著作權歸文章作者所有，歡迎個人轉發(fā)分享，未經(jīng)作者的允許禁止轉載，作者擁有所有法定權利，違者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

近期直播推薦

點擊主頁推薦活動

關注更多最新活動！