Cell丨靶向血紅素合成：觸發(fā)急性髓系白血病銅死亡的新策略

撰文丨易

急性髓系白血病（AML）是一種侵襲性強(qiáng)、臨床預(yù)后差的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，患者五年生存率低于30%。現(xiàn)有治療方案常因耐藥和復(fù)發(fā)而效果受限，因此探索新型治療策略已成為當(dāng)前研究的迫切需求。血紅素作為一種廣泛存在的必需代謝物，在細(xì)胞能量代謝、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和基因表達(dá)調(diào)控中發(fā)揮核心作用。值得注意的是，AML細(xì)胞——尤其是維持疾病進(jìn)展的白血病干細(xì)胞（LSCs）——普遍表現(xiàn)出較低的血紅素生物合成酶（HBEs）表達(dá)水平和細(xì)胞內(nèi)血紅素含量，提示其處于一種“低血紅素狀態(tài)”。DepMap數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，HBEs是AML的特異性脆弱靶點(diǎn)。由此引出一個(gè)關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題：AML細(xì)胞是否因自身血紅素水平低下而更加依賴(lài)于殘余的血紅素合成途徑以維持生存？若是如此，抑制該通路是否會(huì)激活某種細(xì)胞死亡機(jī)制，從而為AML的靶向治療開(kāi)辟新的途徑？

近日，澳大利亞彼得·麥卡勒姆癌癥中心Lev M. Kats團(tuán)隊(duì)在Cell期刊發(fā)表題為Inhibition of heme biosynthesis triggers cuproptosis in acute myeloid leukemia的研究論文，揭示AML細(xì)胞因自身血紅素水平偏低而極度依賴(lài)其生物合成通路，抑制該通路會(huì)通過(guò)破壞線粒體復(fù)合物IV引發(fā)銅離子累積，最終激活一種新型細(xì)胞死亡方式——銅死亡。

首先，在多個(gè)層面證實(shí)了低 血紅素狀態(tài)是AML的普遍特征和可靶向的脆弱性。通過(guò)對(duì)基因表達(dá)數(shù)據(jù)庫(kù)的分析、小鼠模型以及原代患者樣本的檢測(cè)，確認(rèn)AML細(xì)胞，尤其是白血病干細(xì)胞（LSCs），其血紅素生物合成酶（HBEs）的表達(dá)和細(xì)胞內(nèi)血紅素水平顯著低于正常造血細(xì)胞。這種低血紅素狀態(tài)并非無(wú)害，它通過(guò)激活血紅素敏感的轉(zhuǎn)錄因子BACH1，重塑了AML細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄程序，促進(jìn)了與干細(xì)胞自我更新、炎癥反應(yīng)相關(guān)的基因，同時(shí)抑制了細(xì)胞分化和谷胱甘肽代謝等通路，從而使白血病細(xì)胞對(duì)包括BCL-2抑制劑、復(fù)合物I抑制劑和鐵死亡誘導(dǎo)劑在內(nèi)的多種藥物更為敏感。

其次，通過(guò)CRISPR-Cas9基因敲除或小分子抑制劑阻斷血紅素合成后，低血紅素的AML細(xì)胞系和原代細(xì)胞表現(xiàn)出強(qiáng)烈的增殖抑制和細(xì)胞死亡，而血紅素水平較高的細(xì)胞或正常造血干祖細(xì)胞對(duì)此類(lèi)干預(yù)的敏感性則低得多，這揭示了顯著的治療窗口。為闡明死亡機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了全基因組CRISPR篩選，結(jié)果出乎意料地發(fā)現(xiàn)，對(duì)血紅素抑制最具保護(hù)作用的基因并非來(lái)自經(jīng)典的凋亡或鐵死亡通路，而是硫辛酸合成通路中的關(guān)鍵基因（如MECR, LIPT1, LIPT2, LIAS和DLD）。硫辛酸是線粒體幾種關(guān)鍵酶復(fù)合物的必需輔因子，其合成通路被近期研究證實(shí)是銅死亡的核心樞紐。這一線索直接將血紅素匱乏與銅死亡聯(lián)系起來(lái)。

隨后的機(jī)制探索層層深入，構(gòu)建了一條完整的因果鏈：血紅素匱乏→線粒體復(fù)合物IV崩潰→銅穩(wěn)態(tài)失衡→脂?；鞍坠丫邸~死亡。研究發(fā)現(xiàn)，血紅素是線粒體電子傳遞鏈復(fù)合物IV（細(xì)胞色素c氧化酶）組裝和功能所必需的。當(dāng)血紅素合成被抑制后，復(fù)合物IV的組裝嚴(yán)重受損，導(dǎo)致其無(wú)法有效整合銅離子。這種“客戶(hù)蛋白”的失效造成了細(xì)胞內(nèi)銅伴侶系統(tǒng)的功能紊亂，進(jìn)而引起銅離子在線粒體和胞質(zhì)中異常累積。累積的銅離子直接與三羧酸循環(huán)中的脂?；鞍祝ㄈ鏒LAT）結(jié)合，誘導(dǎo)其發(fā)生寡聚化，最終引發(fā)致命的蛋白毒性應(yīng)激。進(jìn)一步通過(guò)細(xì)胞透性的銅螯合劑能顯著緩解由血紅素抑制引發(fā)的細(xì)胞死亡和DLAT寡聚化；而外源性銅補(bǔ)充則會(huì)加劇該死亡過(guò)程；證實(shí)細(xì)胞死亡機(jī)制為銅死亡。

最后，通過(guò)CRISPR篩選發(fā)現(xiàn)了與血紅素生物合成存在“合成致死”效應(yīng)的協(xié)同靶點(diǎn)。其中最顯著的是糖酵解通路。研究發(fā)現(xiàn)，敲低糖酵解關(guān)鍵基因（如SLC2A1/GLUT1）或使用GLUT1抑制劑BAY-876，能與血紅素抑制產(chǎn)生顯著的協(xié)同殺傷效應(yīng)。這是因?yàn)檠t素匱乏本身已導(dǎo)致線粒體呼吸功能受損，細(xì)胞更加依賴(lài)糖酵解供能，此時(shí)聯(lián)合抑制糖酵解將徹底切斷細(xì)胞的能量來(lái)源，導(dǎo)致合成致死。這為開(kāi)發(fā)針對(duì)難治性AML的聯(lián)合治療方案提供了直接且有力的理論依據(jù)。

綜上所述，本研究不僅發(fā)現(xiàn)了一個(gè)全新的AML治療靶點(diǎn)，更完整地描繪了一條從血紅素合成干預(yù)到觸發(fā)銅死亡的信號(hào)軸，為AML的精準(zhǔn)治療開(kāi)辟了新的道路。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.10.028

制版人： 十一

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