Nat Cell Biol丨腔道壓力與細胞周期動力學耦合決定復雜腔道網絡的形成

撰文 |Sure

內部器官通常由上皮組織構成，這些上皮圍成充滿液體的腔道。這些腔道在不同器官中呈現出顯著不同的幾何形態與拓撲結構，包括囊狀結構 （膀胱）、 單一管狀結構 （腸道）和 高度復雜的管網結構 （ 腎臟與胰腺 ）等 。這些腔道結構并非僅為形態特征，而是器官功能的結構基礎，承擔運輸、分泌和信號傳遞等關鍵任務【 1-3】 。因此，腔道形成異常會直接導致嚴重病理狀態。腔道形成的研究廣泛使用了多種模型系統，大量機制研究集中于上皮極性建立 、 腔道起始與擴展 、 囊泡運輸與融合 、 皮質收縮性 、 細胞死亡與細胞重排 等。 這些研究多使用三維培養細胞系，尤其是MDCK系統（Madin–Darby Canine Kidney cells，馬丁–達比犬腎細胞系）【4】。盡管上述研究提供了重要機制認知，但存在顯著限制 ：MDCK等系統中形成的腔道幾乎總是單一球形腔道；類器官模型雖然更接近真實器官，但多數仍形成單一球形腔道；對于多腔道、細管網絡、復雜拓撲結構的形成機制，缺乏系統理解。

近日， 來自 德國 馬克斯-普朗克分子細胞生物學和遺傳學研究所 的 Anne Grapin-Botton 課題組在 Nature Cell Biology 上 發表了論文 Permeability-driven pressure and cell proliferation control lumen morphogenesis in pancreatic organoids 。 本研究 中，該課題組 系統揭示了上皮通透性、腔道壓力與細胞增殖動力學如何協同調控胰腺類器官中腔道形態的形成與轉變，為理解復雜腔道結構的發育機制提供了統一的生物 力 學解釋框架。

近年來，研究 者 開始關注腔道形成的物理因素，特別是腔道內外的滲透壓差 、 腔道內的靜水壓 和 細胞力學性質 等。在本研究中，作者想要探究 復雜腔道形態是如何從基本的細胞力學與生長參數中產生的 ，以及 這些形態是否可以在物理層面被改變、逆轉或重新編程？為回答這一問題，作者選擇了胰腺類器官 模型系統， 系統性地比較了來源相同、但在不同培養條件下形成的兩類胰腺類器官 ： 球形類器官 （ 單一、體積大的球形腔道 ）和 分支類器官 （ 多個狹窄、相互連接的腔道網絡 ）。研究發現， 第2天起，兩類類器官腔道形態開始明顯分化 ， 球形類器官始終維持單一腔道 ， 分支類器官在早期形成多個腔道，隨后逐步形成高度互聯網絡。在分支類器官中，腔道可通過細胞間空化 和脫落形成， 分支類器官 的 腔道占比顯著低于球形類器官 ，但 表面積-體積比分支類器官更高，符合多腔道或高度卷曲結構特征 。這表明 胰腺類器官存在兩條獨立、可量化的腔道形態軌跡 且 差異源自腔道生成與生長機制本身 。

接下來，作者利用 細胞周期時長 表征 細胞分裂頻率 再結合 腔道滲透壓參數 兩個核心參數探究它們如何共同決定腔道數量、體積和拓撲結構。結果表明 腔道形態不是單一因素決定，而是增殖與壓力的耦合結果 。低滲透壓加快分裂頻率對應了多腔道、復雜網絡，反之對應了單一球形腔道。其中， 分支類器官自第2天起增殖顯著加快 ， 細胞倍增時間比球形類器官快約1.4倍。 作者還利用激光消融制造腔道至外界的通道，通過計算流速反推腔道內壓力，發現 分支類器官腔道壓力約為球形類器官的1/7 ，這表明 高腔道壓力促使腔道融合并趨向球形。

作者在研究腔道壓力時發現刺激離子分泌并不能顯著提升分支類器官的腔道壓力，這提示存在壓力泄露機制。因此，在文章的最后，作者系統研究了上皮緊密連接通透性如何調節腔道壓力，繼而決定腔道形態穩定性以及在體內胰腺發育中的作用。研究發現， 分支類器官為高通透上皮 ， 表明緊密連接功能較弱。人為增加通透性會改變形態 ，通過破壞緊密連接可使 球形類器官腔道塌縮、壓力下降 ， 多數轉變為分支樣結構 。體內研究發現， 胚胎 發育 E11.5–E13.5 階段，胰腺 上皮通透 形成 多腔道網絡；胚胎E15.5以后 ， 上皮封閉 并且 管道成熟；人為增加E15.5胰腺 上皮 通透性 ， 出現異常多腔道。 這些結果表明， 上皮通透性通過調節腔道壓力，決定腔道是否能維持球形 ， 發育過程中存在通透 至 密封 轉換 的時間窗口 ， 該機制在體外類器官與體內胰腺中高度一致。

總的來說，本研究揭示了胰腺類器官中腔道形態多樣性并非由單一分子事件決定，而是由細胞增殖速率與腔道壓力之間的力學耦合共同調控，上皮通透性通過限制壓力積累在其中起到關鍵調節作用。該工作為理解胰腺導管發育及病理性腔道異常提供了統一的物理–生物學框架，對類器官工程和發育生物學具有重要科學意義。

https://doi.org/10.1038/s41556-025-01832-5

制版人： 十一

參考文獻

1. Ober, E. A. & Lemaigre, F. P. Development of the liver: Insights into organ and tissue morphogenesis.J. Hepatol.68, 1049–1062 (2018).

2. Kesavan, G. et al. Cdc42-mediated tubulogenesis controls cell specification.Cell139, 791–801 (2009).

3. Villasenor, A., Chong, D. C., Henkemeyer, M. & Cleaver, O. Epithelial dynamics of pancreatic branching morphogenesis.Development137, 4295–4305 (2010).

4. Lee, B. H., Seijo-Barandiaran, I. & Grapin-Botton, A. Epithelial morphogenesis in organoids.Curr. Opin. Genet. Dev.72, 30–37 (2022).

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