Nature子刊：同濟(jì)大學(xué)鐘春龍/袁健/陳玉平/張晶等揭示乳酸促進(jìn)癌癥發(fā)展的新機(jī)制

編輯丨王多魚

排版丨水成文

在細(xì)胞中，糖代謝有兩種途徑：線粒體氧化磷酸化和糖酵解。正常哺乳動物細(xì)胞在有氧條件下，糖酵解會被抑制。

然而，1921 年，德國科學(xué)家Otto Warburg觀察到一種奇怪的現(xiàn)象：癌細(xì)胞的糖酵解異常活躍，即使在氧氣充足的條件下，癌細(xì)胞糖酵解一樣活躍，這種癌細(xì)胞在有氧狀態(tài)下的糖酵解方式也被稱為“Warburg 效應(yīng)”。

Warburg 效應(yīng)會導(dǎo)致乳酸生成增加，并促進(jìn)癌癥發(fā)展，但其潛在機(jī)制目前仍不清楚。

2026 年 1 月 13 日，同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院鐘春龍教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院癌癥中心袁健教授、同濟(jì)大學(xué)附屬上海市第四人民醫(yī)院陳玉平教授及同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院張晶教授（黃秉松、金明朋、崔高峰、王喆為論文共同第一作者），在 Nature 子刊Nature Chemical Biology上發(fā)表了題為：GCN5–ERK lactylation–phosphorylation loop amplifies lactate-driven cancer progression 的研究論文。

該研究系統(tǒng)解析了乳酸直接促進(jìn)并加速腫瘤進(jìn)展的分子機(jī)制，乳酸通過誘導(dǎo) ERK 蛋白乳酸化修飾以增強(qiáng) RAS-ERK 信號通路的活性，同時，負(fù)責(zé) ERK 乳酸化修飾的乳酰轉(zhuǎn)移酶 GCN5 可被 ERK 磷酸化并激活，進(jìn)一步增強(qiáng)其對 ERK 乳酸化修飾能力，從而形成一個乳酸化–磷酸化正反饋環(huán)路，持續(xù)放大乳酸介導(dǎo)的癌癥進(jìn)展。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，乳酸通過 ERK 乳酸化修飾激活 MAPK 通路，從而促進(jìn)癌癥發(fā)展。該研究確定了 GCN5 是負(fù)責(zé) ERK 乳酸化修飾的乳酰轉(zhuǎn)移酶。活化的 ERK 使 GCN5 磷酸化，提高其對 ERK 的乳酰轉(zhuǎn)移酶活性，從而建立一個正反饋環(huán)路，放大乳酸介導(dǎo)的癌癥進(jìn)展。

該研究提供的證據(jù)表明，ERK 蛋白上第 231 位賴氨酸的乳酸化修飾會削弱其與 MEK 的相互作用，從而促進(jìn) ERK 二聚化和激活。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步開發(fā)了一種細(xì)胞穿透肽，它能夠特異性抑制 ERK 蛋白乳酸化修飾，并抑制

KRAS

總的來說，該研究揭示了乳酸通過 ERK-GCN5 乳酸化-磷酸化級聯(lián)反應(yīng)加速癌癥進(jìn)展的分子機(jī)制，并提出了破壞 RAS-ERK 驅(qū)動型癌癥中的 ERK 乳酸化修飾的新策略。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41589-025-02107-8