Neuron丨告別“一視同仁”：腸膠質(zhì)細(xì)胞亞群功能各異，特定信號(hào)通路成腸道運(yùn)動(dòng)新靶點(diǎn)

腸道里藏著人體腦外最多的膠質(zhì)細(xì)胞，它們不光幫忙調(diào)控腸道蠕動(dòng)，還參與免疫調(diào)節(jié)等多種任務(wù)。不過(guò)，科學(xué)家一直不太清楚：在健康狀態(tài)下，這些腸膠質(zhì)細(xì)胞是不是也像“工種不同”的工人一樣，分成不同類(lèi)型、各司其職？

基于此，2026年1月17日，波士頓兒童醫(yī)院及哈佛醫(yī)學(xué)院兒科系Meenakshi Rao在Neuron雜志發(fā)表了“Tachykinin signaling defines distinct populations of glia in the enteric nervous system”，揭示了速激肽信號(hào)通路界定腸神經(jīng)系統(tǒng)中不同的膠質(zhì)細(xì)胞亞群。

通過(guò)比較小鼠腸道不同微環(huán)境中的膠質(zhì)細(xì)胞，作者發(fā)現(xiàn)：黏膜層膠質(zhì)細(xì)胞最類(lèi)似于小腦的小膠質(zhì)細(xì)胞，而肌層膠質(zhì)細(xì)胞則更接近背根神經(jīng)節(jié)的衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞。編碼神經(jīng)激肽B（NKB）的受體基因 Tacr3 在與神經(jīng)元胞體相關(guān)的肌層膠質(zhì)細(xì)胞中顯著富集，而在腸外膠質(zhì)細(xì)胞中完全檢測(cè)不到。對(duì) NKB-TACR3 信號(hào)通路進(jìn)行基因或藥理學(xué)干預(yù)會(huì)干擾出生后腸膠質(zhì)細(xì)胞群體的正常建立，并在成年小鼠中動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)腸道運(yùn)動(dòng)行為。綜上所述，作者從空間分布、轉(zhuǎn)錄特征和功能層面明確了腸神經(jīng)系統(tǒng)中存在不同的膠質(zhì)細(xì)胞亞群；發(fā)現(xiàn)其中一類(lèi)是臨床上已使用的 TACR3 拮抗劑此前未被認(rèn)識(shí)到的作用靶點(diǎn)并確立該信號(hào)通路對(duì)腸膠質(zhì)細(xì)胞的分化和功能至關(guān)重要。

圖一 小腸中的黏膜膠質(zhì)細(xì)胞和肌層膠質(zhì)細(xì)胞是轉(zhuǎn)錄特征截然不同的兩類(lèi)膠質(zhì)亞群

腸道里不僅有神經(jīng)，還有大量膠質(zhì)細(xì)胞，它們是腸神經(jīng)系統(tǒng)的重要組成部分。

由于腸道結(jié)構(gòu)分層明顯，研究發(fā)現(xiàn)，位于黏膜層（靠近腸腔）和肌層（靠近肌肉）的膠質(zhì)細(xì)胞其實(shí)大不相同：黏膜膠質(zhì)細(xì)胞常與上皮、血管和免疫細(xì)胞接觸，基因特征偏向免疫功能，比如參與抗原呈遞，整體更像大腦中的小膠質(zhì)細(xì)胞；而肌層膠質(zhì)細(xì)胞則緊密?chē)@神經(jīng)元和支配肌肉的神經(jīng)纖維，更多參與神經(jīng)調(diào)控和腸道蠕動(dòng)，分子特征更接近外周神經(jīng)的衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞和中樞的星形膠質(zhì)細(xì)胞。

盡管它們都表達(dá)膠質(zhì)細(xì)胞的基本標(biāo)志物，但所處微環(huán)境塑造了截然不同的“工種”。這一發(fā)現(xiàn)說(shuō)明，腸膠質(zhì)細(xì)胞并非千篇一律，而是分工明確的亞群，為理解腸道感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)和炎癥反應(yīng)提供了新思路。

圖二 Tacr3 表達(dá)特異性標(biāo)記肌間神經(jīng)叢內(nèi)的神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)細(xì)胞

研究發(fā)現(xiàn)，Tacr3（編碼神經(jīng)激肽B受體的基因）在小腸腸神經(jīng)系統(tǒng)中具有高度特異性的表達(dá)模式：它幾乎存在于肌層神經(jīng)節(jié)內(nèi)部的膠質(zhì)細(xì)胞中，成年小鼠中超過(guò)98%的這類(lèi)膠質(zhì)細(xì)胞均表達(dá) Tacr3；而黏膜層、肌間神經(jīng)纖維或黏膜下神經(jīng)節(jié)中的膠質(zhì)細(xì)胞僅有少量表達(dá)。

更重要的是，在中樞和外周其他部位包括背根神經(jīng)節(jié)、坐骨神經(jīng)中的衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞和施萬(wàn)細(xì)胞，以及大腦中的星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞均未檢測(cè)到 Tacr3 表達(dá)。

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這一發(fā)現(xiàn)不僅修正了以往認(rèn)為 Tacr3 僅在神經(jīng)元表達(dá)的觀點(diǎn)，更揭示其作為腸膠質(zhì)細(xì)胞特異性分子標(biāo)志物的獨(dú)特價(jià)值，為精準(zhǔn)靶向調(diào)控腸膠質(zhì)功能、而不干擾其他神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)細(xì)胞提供了強(qiáng)有力的遺傳工具。

圖三 TACR3 信號(hào)激活肌間神經(jīng)叢膠質(zhì)細(xì)胞調(diào)控腸道運(yùn)動(dòng)

幾乎所有成熟肌間神經(jīng)叢（MP）中的神經(jīng)節(jié)內(nèi)膠質(zhì)細(xì)胞都表達(dá) TACR3，提示該受體可能在這一膠質(zhì)亞型的特異性功能中起關(guān)鍵作用。已知腸膠質(zhì)細(xì)胞在受到電或機(jī)械刺激、誘發(fā)結(jié)腸遷移性運(yùn)動(dòng)復(fù)合波（CMMCs）時(shí)會(huì)產(chǎn)生鈣離子（Ca2?）反應(yīng)，類(lèi)似于其他 Gq 偶聯(lián)受體（如 ATP 受體）激活后的效應(yīng)。

為驗(yàn)證 TACR3 是否以亞型特異性方式發(fā)揮作用，研究人員利用 Kir4.1CreER; Rosa26GCaMP6f/+小鼠，在離體結(jié)腸中觀察到：刺激遠(yuǎn)端黏膜后，肌層膠質(zhì)細(xì)胞依次產(chǎn)生 Ca2?反應(yīng)，神經(jīng)節(jié)內(nèi)膠質(zhì)最先響應(yīng)，隨后是連接束膠質(zhì)，最后是肌內(nèi)膠質(zhì)且反應(yīng)比肌肉收縮晚數(shù)秒。

使用 TACR3 拮抗劑非唑奈坦處理后，神經(jīng)節(jié)內(nèi)膠質(zhì)的 Ca2?反應(yīng)顯著減少，連接束膠質(zhì)受影響較輕，而肌內(nèi)膠質(zhì)完全不受影響；即使仍有反應(yīng)，其幅度也降低，但起始時(shí)間和持續(xù)時(shí)間不變。相反，在無(wú)刺激條件下，TACR3 激動(dòng)劑 senktide能特異性誘導(dǎo)神經(jīng)節(jié)內(nèi)和連接束膠質(zhì)產(chǎn)生持續(xù) Ca2?信號(hào)，肌內(nèi)膠質(zhì)則無(wú)反應(yīng)，表明 TACR3 信號(hào)僅存在于特定肌間膠質(zhì)亞群中，并參與調(diào)控其在神經(jīng)源性收縮中的活性。

在活體實(shí)驗(yàn)中，單次給予非唑奈坦可加快全胃腸傳輸并增加糞便排出量（FPO），而 senktide則顯著延緩傳輸，雄性小鼠 FPO 減少 67%，雌性傳輸減慢但 FPO 無(wú)明顯變化。

離體結(jié)腸實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)：阻斷TACR3可提高CMMCs的頻率和傳播速度，縮短收縮持續(xù)時(shí)間，與體內(nèi)結(jié)果一致。

綜上，肌間神經(jīng)叢中的特定膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò) TACR3 信號(hào)通路動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)腸道推進(jìn)性運(yùn)動(dòng)：激活該通路抑制蠕動(dòng)，抑制該通路則促進(jìn)蠕動(dòng)且這一調(diào)控依賴(lài)于腸道局部的膠質(zhì)-神經(jīng)相互作用，而非中樞神經(jīng)系統(tǒng)。

圖四 出生后 TACR3 信號(hào)對(duì)腸膠質(zhì)細(xì)胞的正常發(fā)育與亞型分化至關(guān)重要

TACR3 并不是腸膠質(zhì)細(xì)胞一生下來(lái)就有的，而是在出生后才逐漸“打開(kāi)”的。研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠出生后第一周開(kāi)始，TACR3 表達(dá)逐漸升高，到三周大時(shí)，絕大多數(shù)肌間神經(jīng)叢的膠質(zhì)細(xì)胞都已表達(dá)這個(gè)受體。

有意思的是，這個(gè)時(shí)間點(diǎn)正好是膠質(zhì)細(xì)胞從神經(jīng)節(jié)向外“搬家”、進(jìn)駐腸道肌肉層的關(guān)鍵階段。當(dāng)研究人員在小鼠出生后第14到20天用藥物阻斷 TACR3 信號(hào)時(shí)，肌肉層里的膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量大幅減少（少了超過(guò)一半），但神經(jīng)節(jié)內(nèi)的膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元基本不受影響，黏膜層的膠質(zhì)細(xì)胞也完好無(wú)損。而且，這種缺失不是因?yàn)闃?biāo)志物消失，而是細(xì)胞真的變少了。

更關(guān)鍵的是，如果在成年小鼠中再阻斷 TACR3，就完全沒(méi)影響了。

簡(jiǎn)言之：TACR3 是腸膠質(zhì)細(xì)胞在出生后拓展地盤(pán)、定植到腸道肌肉層所必需的“導(dǎo)航信號(hào)”，對(duì)構(gòu)建完整的腸神經(jīng)系統(tǒng)至關(guān)重要，但成年后就不再需要它來(lái)維持細(xì)胞數(shù)量了。

總結(jié)

該研究揭示了腸膠質(zhì)細(xì)胞存在功能特異的亞型，發(fā)現(xiàn)速激肽-TACR3信號(hào)是其分化和調(diào)控腸道運(yùn)動(dòng)的關(guān)鍵機(jī)制，為理解腸-腦軸及開(kāi)發(fā)胃腸動(dòng)力障礙新療法提供了重要靶點(diǎn)。

文章來(lái)源

https://doi.org/10.1016/j.neuron.2025.11.030

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