Aging Cell｜吳德/李明洲團(tuán)隊(duì)揭示胚胎附植期代謝新機(jī)制—CD38調(diào)控NAD+穩(wěn)態(tài)影響子宮容受性

隨著生育年齡普遍推遲，高齡女性妊娠率持續(xù)走低已成為全球生殖健康領(lǐng)域的重要挑戰(zhàn)。其中，子宮內(nèi)膜容受性下降是導(dǎo)致高齡妊娠率低下的關(guān)鍵因素之一。已有研究提示，在胚胎附植期，子宮內(nèi)膜會(huì)出現(xiàn)衰老細(xì)胞 的累積，但著床窗口期子宮內(nèi)膜的代謝特征與細(xì)胞異質(zhì)性尚缺乏系統(tǒng)解析。煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（ NAD? ）是維持細(xì)胞能量代謝與抗衰老功能的核心輔酶，其水平在多種組織中隨年齡增長而下降。然而， NAD? 穩(wěn)態(tài)是否參與調(diào)控子宮內(nèi)膜代謝微環(huán)境并影響胚胎著床，仍未得到闡明。由此引出了一個(gè)核心科學(xué)問題：在高度動(dòng)態(tài)、受嚴(yán)格激素調(diào)控的著床窗口期內(nèi)， NAD? 穩(wěn)態(tài)如何特異性地影響子宮內(nèi)膜細(xì)胞代謝，從而決定其容受性與胚胎附植的成功率？

近日，四川農(nóng)業(yè)大學(xué)吳德教授和李明洲教授團(tuán)隊(duì) 在Aging Cell發(fā)表了題為Myeloid-Derived CD38 Mediates Age-Related Endometrial Aging Through NAD+Depletion的研究論文。該研究創(chuàng)新性地揭示了高齡妊娠期間子宮內(nèi)膜NAD+耗竭的代謝特征及其分子機(jī)制，提出巨噬細(xì)胞來源的CD38介導(dǎo)NAD+消耗，促進(jìn)基質(zhì)細(xì)胞衰老、削弱子宮容受性，并進(jìn)一步通過補(bǔ)充NAD+前體成功逆轉(zhuǎn)這一過程，為改善高齡女性生育結(jié)局提供了新的干預(yù)思路與潛在靶點(diǎn)。

研究團(tuán)隊(duì)首先通過對(duì)不同年齡段小鼠（ 3 月齡、 8 月齡、 12 月齡）圍著床期 子宮組織進(jìn)行非靶向代謝組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)煙酸與煙酰胺代謝通路隨年齡顯著下調(diào)，提示能量代謝關(guān)鍵輔酶 NAD + 的耗竭是高齡子宮的核心代謝變化。這一過程伴隨著子宮內(nèi)膜變薄、纖維化增加及 ATP 合成下降，反映出組織能量狀態(tài)和結(jié)構(gòu)功能的雙重退化。隨后，研究者利用單細(xì)胞 RNA 測(cè)序（ scRNA -seq ）解析了附植期子宮的細(xì)胞圖譜，發(fā)現(xiàn)隨年齡增長，基質(zhì)細(xì)胞、上皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞的比例與功能均發(fā)生顯著變化。其中，基質(zhì)細(xì)胞表現(xiàn)出轉(zhuǎn)錄噪聲升高及 SASP （衰老相關(guān)分泌表型）增強(qiáng)，進(jìn)而損害其蛻膜化過程，成為子宮容受性下降的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

為了驗(yàn)證 NAD + 在該過程中的作用，團(tuán)隊(duì)通過補(bǔ)充 NAD + 前體 NMN （β - 煙酰胺單核苷酸）進(jìn)行干預(yù)。結(jié)果表明， NMN 顯著提升高齡妊娠小鼠子宮內(nèi)的 NAD + 水平，改善內(nèi)膜組織結(jié)構(gòu)，減輕基質(zhì)細(xì)胞衰老表型，并增強(qiáng)蛻膜化標(biāo)志物的表達(dá)。更為關(guān)鍵的是， NMN 處理顯著提高了胚胎著床數(shù)目并使著床間距更均勻，表明其有效恢復(fù)了子宮容受性。

為進(jìn)一步揭示高齡子宮 NAD + 下降的分子機(jī)制，研究者對(duì)多種 NAD + 代謝相關(guān)酶進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn) NAD + 消耗酶 CD38 隨年齡顯著上調(diào)，其表達(dá)主要集中在巨噬細(xì)胞中。由此推測(cè)，巨噬細(xì)胞可能通過高表達(dá) CD38 驅(qū)動(dòng)鄰近基質(zhì)細(xì)胞的 NAD + 耗竭與功能衰退。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步構(gòu)建了髓系細(xì)胞特異性 CD38 敲除小鼠（ Cd38 lyz2 ）。結(jié)果顯示，與野生型同齡小鼠相比， Cd38 lyz2 小鼠子宮 NAD + 水平更高、基質(zhì)細(xì)胞衰老程度更低、增殖能力增強(qiáng)，其子宮容受性與胚胎著床率也得到明顯改善。這一結(jié)果明確了巨噬細(xì)胞來源的 CD38 是導(dǎo)致子宮內(nèi)膜衰老與容受性下降的關(guān)鍵介質(zhì)。

本研究系統(tǒng)揭示了“巨噬細(xì)胞– CD38 – NAD + –基質(zhì)細(xì)胞”這一代謝調(diào)控軸在子宮老化與附植失敗中的作用機(jī)制，提出通過抑制 CD38 或補(bǔ)充 NAD + 前體可作為改善高齡妊娠結(jié)局的潛在策略。這為理解代謝與免疫交互驅(qū)動(dòng)的生殖衰老提供了新的研究視角，也為臨床開發(fā)延緩子宮衰老的干預(yù)手段奠定了理論基礎(chǔ)。

四川農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物營養(yǎng)研究所花倫副教授、博士研究生劉露婷、博士后高登峰為本文共同第一作者，四川農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物營養(yǎng)研究所吳德教授和四川農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物科技學(xué)院李明洲教授為本文共同通訊作者。

原文鏈接： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acel.70356

制版人：十一

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