下潛深水區：解碼度普利尤單抗在兒童適應癥領域的“系統性破局”

全球兒童免疫用藥又迎來了一個新進展。

日前，日本厚生勞動省正式批準度普利尤單抗（Dupixent?，達必妥?）用于治療6至11歲、患有重度或難治性支氣管哮喘且現有療法無法充分控制癥狀的兒童患者——標志著度普利尤單抗在全球第50個國家獲批該年齡段哮喘適應癥1。

這一次獲批事件的背后，是度普利尤單抗在兒童及青少年適應癥領域持續深耕的戰略布局。

事實上，制藥行業長期存在一個結構性難題——新藥兒童適應癥的獲批時間往往滯后于成人。這種“滯后”有時甚至可長達近10年2，折射出新藥研發在特殊人群中的科學挑戰與監管審慎。

隨著頭部生物藥企對低齡適應癥市場的下探，這一局面正在逐漸改觀。以度普利尤單抗為例，截至目前該藥已在全球范圍獲批用于6個月及以上嬰幼兒、兒童及青少年的多種2型炎癥相關疾病，包括特應性皮炎、哮喘、嗜酸性食管炎、慢性自發性蕁麻疹、慢性鼻竇炎伴鼻息肉等（獲批適應癥年齡因市場而異）。

在兒童用藥這一公認的科學與監管的“深水區”，度普利尤單抗為何能持續突破年齡和疾病的邊界，通過嚴苛審評接連獲批？商業突破背后又蘊藏著哪些底層的科學邏輯？

01

困局與破局：穿越低齡適應癥的“馬里亞納海溝”

要理解創新療法“下潛”低年齡段的突破意義，首先需正視兒童藥物開發的特殊挑戰。

長期以來，兒童（特別是嬰幼兒）免疫性疾病的新藥研發就像是在“走鋼絲”，面臨科學和監管等多維度的挑戰：

首先是生理學挑戰。兒童的免疫系統處于持續發育和成熟過程中，其免疫應答模式與成人存在顯著差異。6個月至6歲的嬰幼兒免疫系統尚未完全成熟，對外界刺激的反應更為敏感和不可預測。這意味著藥物的藥代動力學和藥效學特征可能與成人完全不同，免疫調節藥物可能對發育中的免疫系統產生長期影響，安全性評估需要更長的隨訪期和更嚴格的監測。

其次，臨床試驗設計也面臨挑戰。兒童的疾病臨床表現、嚴重程度評估和療效終點與成人存在差異。研究者需要開發和驗證適合兒童的疾病評估工具，主觀癥狀如瘙癢、呼吸困難的評估依賴于年齡相關的表達能力，生長發育指標需要納入安全性評估，長期隨訪對于評估對生長發育的影響至關重要。這些特殊要求使得兒童臨床試驗的復雜性遠超成人研究。

此外，監管機構對兒童用藥的審批標準遠高于成人。需要充分的成人數據支持才能啟動兒童研究，劑量探索需要更為謹慎和系統化，安全性數據庫要求更大的樣本量和更長的隨訪期，不同年齡亞組可能需要獨立的研究。這些嚴格的監管要求延長了研發周期，增加了研發成本。

上述因素，疊加商業運營成本效益考量，讓許多制藥公司對低齡市場望而卻步。這可能導致一個非良性循環：臨床缺乏充足兒童用藥數據，導致監管審批謹慎，注冊準入的阻力進一步降低藥企研發投入意愿，最終限制了兒童的用藥選擇。

然而，兒童免疫疾病早期干預的臨床需求就在那里——

以特應性皮炎為例，超85%的患者在5歲前發病，其中50%的患者會持續至成年3，如不及時有效控制，不僅會影響患兒的睡眠質量、學習能力和社交發展，還可能為將來其它2型炎癥性疾病的發展埋下伏筆4。及早干預的價值遠不止于癥狀緩解：在改善特應性皮炎癥狀的同時，保障兒童正常的生長發育和學習機會，降低共病發生發展風險。

誰來開發這片“深水區”？需要既具備科學領導力，又愿意長期投入的領導者。

02

科學底色：精準靶向2型炎癥的核心

度普利尤單抗敢于挑戰“低齡深水區”的勇氣，源自于對疾病機制的深刻理解。

傳統系統治療模式（如糖皮質激素、免疫抑制劑）主要依靠“廣譜抗炎”來緩解癥狀。這種類似于“地毯式轟炸“的方法在低齡患兒中療效有限且安全性顧慮較多。

大量研究表明，IL-4（白介素-4）和IL-13（白介素-13）是2型炎癥的"核心驅動因素"，通過共享的受體IL-4Rα發揮作用，在多種過敏性和炎癥性疾病的發病機制中發揮關鍵作用。更重要的是，其在兒童2型炎癥疾病中的作用與成人相似。這為度普利尤單抗在兒童人群中的應用提供了堅實的理論基礎。

度普利尤單抗是一種靶向IL-4Rα 的全人源單克隆抗體，通過阻斷IL-4和IL-13兩條信號通路，精準抑制2型炎癥反應。

圖：度普利尤單抗精準阻斷IL-4和IL-13信號傳導

度普利尤單抗專一識別IL-4Rα受體亞基，不與其他細胞因子受體交叉反應，從而保證了其高度特異性和精準靶向性，相較于廣譜免疫抑制劑，其引起廣泛免疫抑制的風險顯著降低。

此外，基于全人源抗體技術平臺，度普利尤單抗實現了抗體100%全人源，其免疫原性顯著降低，極大減少了抗藥抗體產生的風險。這一特性不僅為其長期用藥的安全性提供了保障，也使其在兒童這一需要長期管理的群體中，具備了獨特的優勢——穩定的療效和可預測的安全性。

從科學視角審視，度普利尤單抗應用于低齡適應癥體現出三重臨床價值：其一，通過精準靶向2型炎癥通路，降低廣泛免疫抑制的風險，減少對幼兒免疫系統發育的干擾；其二，憑借低免疫原性與明確機制，為2型炎癥疾病的長期管理奠定基礎，避免療效波動對成長造成干擾；其三，通過干預特應性進程，有望降低未來共病風險。

03

低齡拓展：系統化、階梯式的“年齡遞減”策略

具體到低年齡段適應癥的臨床開發，度普利尤單抗采用了科學嚴謹的"年齡遞減"策略。其在中國的特應性皮炎適應癥開發路徑，正是遵循了這一系統化策略：

● 2020年6月，度普利尤單抗在中國獲批用于成人中重度特應性皮炎，這是在充分的全球臨床試驗數據支持下邁出的第一步。

● 2021年9月，適應癥拓展至12歲及以上青少年中重度特應性皮炎，建立了從成人到青少年的橋接。

● 2022年2月，度普利尤單抗獲批用于6歲及以上兒童中重度特應性皮炎，將治療惠及更年幼的患者群體。

● 2023年5月，度普利尤單抗獲批用于6個月至5歲嬰幼兒中重度特應性皮炎，成為中國首個覆蓋6個月及以上全年齡段特應性皮炎患者的生物制劑。

從成人到青少年，從兒童到嬰幼兒，度普利尤單抗在中國僅用3年實現特應性皮炎全年齡段患者覆蓋。每一次年齡段的拓展，都建立在前一年齡段充分的安全性和有效性數據基礎之上，最大限度地保護年幼患者的用藥安全。

這種嚴謹的科學態度，也延續到了適應癥獲批后的真實世界研究中。

2025年歐洲皮膚病與性病學會議（EADV Congress 2025）上展示了ADOPED-STAD研究24周的研究結果5。ADOPED-STAD研究是一項在中國進行的多中心、前瞻性研究，截至數據截止日期，共對580例特應性皮炎（AD）患者進行了篩選，其中563例患者成功入組（年齡分布：≥6個月至＜6歲75例[13.3%]，≥6歲至＜12歲366例[65.0%]，≥12歲至＜18歲122例[21.7%]。這是迄今為止中國最大規模的兒童和青少年特應性皮炎真實世界研究。

研究結果驗證了度普利尤單抗在真實世界中的療效和安全性。24周時，75.6%的患者達到EASI-75（濕疹面積和嚴重程度指數改善75%），各年齡組達標率均超過70%：6個月至6歲組為70.0%，6至12歲組為76.4%，12至18歲組為74.6%。受累體表面積平均減少27.5%，瘙癢評分平均改善4.5分，睡眠干擾評分改善3.8分，兒童皮膚病生活質量指數平均改善7.0分。

更令人欣喜的是，隨著度普利尤單抗治療的進行，患兒對外用藥物的依賴顯著降低。外用糖皮質激素的使用率從基線的69.1%降至24周時的43.9%，外用抗菌藥物的使用率從31.1%降至21.0%。這一發現表明，度普利尤單抗不僅能夠有效控制疾病癥狀，還能減少對外用藥物的依賴，從而降低潛在風險。

安全性數據同樣令人鼓舞。在563名患兒中，僅2.5%出現嚴重不良事件，且沒有一例被認為與度普利尤單抗相關。最常見的不良事件為發熱和上呼吸道感染，與既往臨床試驗結果一致。

研究還揭示了不同年齡段患兒的疾病特點。6個月至6歲幼兒雖然基線EASI評分和受累體表面積相對較低，但瘙癢評分和生活質量影響卻更為嚴重。這提示臨床醫生在評估幼兒特應性皮炎嚴重程度時，不應僅關注皮損范圍，還應充分考慮瘙癢等主觀癥狀對患兒的影響。這些發現為臨床醫生提供了寶貴的年齡分層管理策略。

04

結語

兒童藥物開發面臨科學復雜性與監管審慎性的雙重考驗。度普利尤單抗的實踐表明，基于對疾病機制的深刻洞察、系統化的“年齡遞減”臨床策略、持續的循證證據積累，兒童新藥滯后的“10年之困”可以被打破。

當創新惠及兒童，科學的價值才有了更深刻的注解。

* 參考資料：

1.https://www.sanofi.com/assets/dotcom/pressreleases/2025/2025-12-23-06-00-00-3209661-en.pdf

2.Combined Pediatric and Adult Trials Submitted to the US Food and Drug Administration 2012-2018. Clin Pharmacol Ther. 2020 Nov;108(5):1018-1025. doi: 10.1002/cpt.1886. Epub 2020 Jun 22. PMID: 32394430; PMCID: PMC7572516.

3.Paller AS, et al. J Am Acad Dermatol. 2020; 83(5): 1282-1293

4.Nutten S. Ann Nutr Metab. 2015;66 Suppl 1:8-16.

5.Ma L, et al. ADOPED-STAD study. EADV Congress 2025, Poster

*封面圖片來源：123rf

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