Cell Metab?|?被低估的熱量去向：脂質無效循環如何重塑機體能量耗散

撰文 | 阿童木

維持穩定體溫是哺乳動物生存所必需的核心穩態機制。新生 兒 主要依賴棕色脂肪組織中解偶聯蛋白1（UCP1）介導的產熱以抵御寒冷，但隨著發育成熟，UCP1表達顯著下降，成人可能更多依賴不依賴UCP1的替代性產熱途徑。相比之下，嚙齒動物在整個生命周期內持續利用棕色脂肪中的UCP1維持體溫【1】。然而，Ucp1缺失小鼠仍能在寒冷環境中保持體溫穩態【2】，這一現象動搖了UCP1不可或缺的傳統認知，也促使研究者系統探索其他具有生理意義的產熱機制。

目前已提出多種“無效循環”作為潛在的替代產熱方式，例如鈣離子無效循環和肌酸無效循環。這類機制 通過加速ATP水解并提高線粒體呼吸速率，使能量以熱的形式散失【3】。然而，現有研究普遍認為，這些已知無效循環的絕對產熱能力有限，難以完全解釋UCP1缺失條件下機體對寒冷的耐受能力，提示仍存在尚未被充分認識的高容量產熱通路。

在這一背景下， 無效脂質循環（脂質合成–分解循環） 逐漸受到關注。該循環指脂肪細胞中持續發生的脂解與等比例脂肪酸再酯化過程， 表面 上不改變脂質儲量，卻伴隨顯著的ATP消耗，理論上具備較高的產熱潛力【4】。盡管這一現象在生化層面早有描述，其在體內的真實通量、調控方式以及對整體能量穩態的貢獻，長期缺乏直接證據。

近日 ，蘇黎世聯邦理工大學 Christian Wolfrum 實驗室等在

Cell Metabolism

DGAT-driven futile lipid cycling has a pronounced, yet concealed, thermogenic function

在體外體系中，研究首先對脂質無效循環的存在性與通量進行了定量驗證。通過脂解刺激與同位素示蹤相結合，作者發現棕色脂肪細胞在基礎狀態下即維持持續的脂解與再酯化循環，而在腎上腺素刺激后，該循環速率進一步升高。Ucp1敲除 可誘導 Dgat1 表達上調，而 抑制DGAT活性并不影響脂肪酸的細胞攝取，卻顯著削弱脂肪酸再酯化過程，使脂質流向從儲存與循環轉向線粒體氧化。 上述結果 表明， DGAT介導的再酯化并非脂質代謝的旁路，而是維持脂質無效循環連續運行的關鍵節點 。

然而，體外體系難以反映脂質循環在整體能量穩態中的真實作用。作者因此構建了脂肪組織特異性Dgat1或Dgat2敲除小鼠模型，以解析脂質無效循環在體內的生理意義。單一D gat 缺失并未破壞體溫穩態，反而誘導脂肪組織發生明顯的代謝適應，包括白脂肪褐變以及UCP1表達上調。這一現象 表明 ， 當脂質循環受限時，脂肪組織可迅速動員經典產熱通路進行補償 ，從而在表型層面掩蓋脂質無效循環本身的貢獻。

為區分“脂質循環本身的產熱作用”與“UCP1介導的補償效應”，作者進一步將DGAT缺失與Ucp1缺失相結合。在這一背景下，脂肪組織失去了啟動經典產熱程序的能力，脂質無效循環的真實功能才得以顯現。當DGAT與UCP1同時缺失時，脂肪組織的能量代謝與體溫調控出現明顯壓力，但整體穩態仍得以維持。UCP1與DGAT1 間的互作 影響代謝和能量消耗，與DGAT2 的互作 影響體溫調節， 而 鈣離子循環激活獨立于DGAT。 由此可見， 脂質無效循環并非孤立運作，而是嵌入一個高度冗余的產熱調控網絡之中 。

DGAT1與DGAT2在脂肪組織中具有高度功能互補性，單一DGAT缺失不足以徹底阻斷體內脂質無效循環 ， 因此作者構建了脂肪組織特異性Dgat1/Dgat2雙敲除模型。該模型中，脂質循環被顯著削弱，脂肪組織表現出脂質儲量下降、脂肪酸氧化增強以及能量消耗升高等特征。盡管如此，小鼠在冷暴露條件下仍可維持體溫，且這一過程不依賴鈣離子循環或肌酸循環， 說明 脂質無效循環在非寒戰產熱中占據重要地位，其缺失迫使脂肪組織全面 重塑能 量 的 去向 。

為抑制UCP1和無效脂質循環， 作者進一步 構建 了 Dgat1、Dgat2和Ucp1三敲除 （ TKO ） 小鼠 。同時缺失DGAT1、DGAT2與UCP1 導致 代謝壓力被進一步放大 ， TKO 小鼠的脂肪組織出現廣泛的脂解增強與脂質耗竭，但整體體溫僅輕度下降，顯示出顯著的產熱韌性 。此時，脂肪組織已無法依賴脂質無效循環或UCP1，而是通過強化脂質分解與其他代謝途徑共同維持能量輸出， 表明 存在一個更高層級的代謝整合機制。

為解析 TKO 小鼠補償性適應的分子基礎，作者對 TKO小鼠 關鍵組織進行了系統性的蛋白質組、代謝組和脂質組分析。結果顯示， 幾乎所有顯著變化均局限于脂肪組織，其中白脂肪組織的重塑最為劇烈 ，表現為脂解蛋白上調、脂生成相關酶下調以及脂肪酸去向的系統性改變。代謝組學 層面的變化 最小，僅少數代謝物在脂肪增加；脂質組學顯示白脂肪變化最強 ， 酰基輔酶A及其衍生物在白脂肪組織中顯著積累。

進一步的 機制研究表明，酰基輔酶A的積累可直接激活AMPK信號軸，導致ACC失活并解除對脂肪酸氧化的限制。同時，AMPK激活還伴隨PPAR與SREBP1相關轉錄程序的重塑，從而在轉錄和代謝層面協同改變脂質流向。在 TKO 小鼠中，抑制AMPK會顯著削弱冷暴露下的體溫維持能力，并增強對寒戰的依賴，表明 AMPK介導的脂肪組織代謝適應是補償脂質無效循環缺失的關鍵樞紐 。

綜上所述， 本研究以甘油三酯合成關鍵酶DGAT1和DGAT2為切入點，系統評估 了 脂質合成–分解無效循環在體內能量耗散中的生理作用。研究發現，脂肪細胞中持續存在高通量的脂解與再酯化循環，該過程不改變脂質儲量，卻伴隨顯著ATP消耗，具有可觀的產熱潛力。在體內，單一DGAT缺失會誘導UCP1依賴的補償性產熱，從而掩蓋脂質無效循環的貢獻；當DGAT與UCP1同時缺失時，這一隱性通路才得以顯現。機制上，DGAT活性喪失導致酰基輔酶A積累并激活 AMPK–ACC 信號 ，重塑PPAR與 SREBP1相關轉錄程序。 這 些結果表明，脂肪組織并非僅依賴UCP1進行產熱， 而是存在 多層級、冗余的能量耗散機制，凸顯了脂質無效循環在體溫調控與能量穩態中的生理意義。

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.12.009

制版人： 十一

參考文獻

1. Chouchani, E.T., Kazak, L., and Spiegelman, B.M. (2019). New advances in adaptive thermogenesis: UCP1 and beyond.Cell Metab. 29, 27–37.

2. Keipert, S., Kutschke, M., Ost, M., Schwarzmayr, T., van Schothorst, E.M., Lamp, D., Brachtha¨ user, L., Hamp, I., Mazibuko, S.E., Hartwig, S., et al. (2017). Long-term cold adaptation does not require FGF21 or UCP1.Cell Metab.26, 437–446.e5.

3. Sharma, A.K. (2025). Intricacies and obscurities of non-shivering thermogenesis.Nat. Rev. Endocrinol.21, 9.

4. Sharma, A.K., Khandelwal, R., and Wolfrum, C. (2024). Futile lipid cycling: from biochemistry to physiology.Nat. Metab. 6, 808–824.

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