MIT、哈佛等讓細胞「記住」自己的基因活動歷史，首次在哺乳動物細胞中記錄轉(zhuǎn)錄組狀態(tài)

來源：ScienceAI

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細胞的狀態(tài)隨時間而調(diào)整，若要理解細胞如何做出自己的決策，需要能夠?qū)⑦^去的分子狀態(tài)與未來的表型結(jié)果聯(lián)系起來。

故而，來自 MIT 與哈佛大學的團隊設(shè)計了一個細胞時間膠囊，能夠收集和存儲過去活動的記憶。這些被稱為 TimeVault 的細胞儲存單元，可能有助于揭開抗癌藥物耐藥性和干細胞生物學的秘密，揭示過去事件如何塑造細胞的未來。

相關(guān)研究以「A genetically encoded device for transcriptome storage in mammalian cells」為題，于 2026 年 1 月 15 日發(fā)布在《Science》。

論文鏈接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adz9353

細胞錄音機

細胞是不斷變化的，對于這種動態(tài)過程，研究人員通常會采用兩種方式進行研究。一種方法是在顯微鏡下觀察它們的生命，通過熒光標簽追蹤有限數(shù)量的分子數(shù)天。另一種方法是在試管中，在實驗的單一時間點（通常是實驗結(jié)束時），測量 mRNA 分子，并與其他細胞中的分子進行比較。

在過去十年里，研究人員開發(fā)了大量「細胞記錄器」——許多采用 CRISPR 基因編輯技術(shù)——以創(chuàng)建一個不可磨滅的短暫事件遺傳賬本，比如某一特定分子通路隨時間的活動 。隨后，基因組測序可以讀取該賬本，識別后續(xù)的編輯，從而創(chuàng)建細胞事件的時間線。

圖示：TimeVault系統(tǒng)的概述和特征（部分）。

相關(guān)鏈接：https://www.nature.com/articles/d41586-025-03035-2

但這些實驗也有缺點：研究人員必須提前決定要監(jiān)測哪些事件，哈佛大學馬薩諸塞州劍橋分校研究單細胞和基因組生物學的 Chen Fei 如此表示。

為了尋找一種公正記錄細胞壽命的方法，Chen 和他的同事們在 YouTube 上獲得了靈感。該實驗室里的一名學生看到了一份關(guān)于 Leonard Rome 的資料。他是加州大學洛杉磯分校的細胞生物學家，20 世紀 80 年代，Rome 與他人共同發(fā)現(xiàn)了穹頂，這些穹頂在大多數(shù)哺乳動物細胞中均有數(shù)千個。然而，它們的功能自此一直未知。

為了將 vault 變成時間膠囊，該團隊重新設(shè)計了 vault 蛋白，使其能夠識別并連接 mRNA 分子的分子標志，從而捕獲 vault 內(nèi)的 mRNA。這種蛋白質(zhì)的產(chǎn)生——相當于按下「錄音」按鈕——通過用藥物治療細胞觸發(fā)，通過撤回藥物停止。

團隊發(fā)現(xiàn)，通過這些改造，時間寶庫在 24 小時內(nèi)捕獲了人類細胞系產(chǎn)生的 mRNA 分子中的一小部分，并至少儲存了一周。研究人員未發(fā)現(xiàn)攜帶時間寶庫的細胞因貨物而表現(xiàn)不同，桶狀結(jié)構(gòu)填充后也未發(fā)生變化。

實際應用

關(guān)于如何應用他們的發(fā)明，團隊的探索才剛剛開始。

在論文中，該團隊利用時間寶庫來理解并克服被稱為頑固癌細胞的惡性癌細胞。這些細胞缺乏能躲避靶向癌癥藥物的基因突變，卻能在藥物治療中存活下來。

圖示：TimeVault 揭示了 PC9 細胞對奧希替尼耐藥性背后的轉(zhuǎn)錄異質(zhì)性。

相關(guān)鏈接：https://www.nature.com/articles/d41573-020-00050-y

一種假說是，持久細胞中活性的 mRNA 轉(zhuǎn)錄本解釋了它們逃避藥物的能力。但 Chen 表示，測試這一觀點頗為棘手，因為癌癥藥物會引起各種其他轉(zhuǎn)錄變化，這些變化難以與可能導致持續(xù)性的問題區(qū)分開來。

利用 TimeVaults，該團隊識別出數(shù)百個在持續(xù)性肺癌細胞中過度活躍的基因，這些基因在接受藥物治療前就已存在。抑制這些基因中表達最高的部分，使癌癥藥物殺死了更高比例的肺癌細胞。

這個團隊還開始使用 TimeVaults 研究干細胞如何分化成多樣的細胞類型。

華盛頓大學西雅圖分校的基因組科學家杰伊·申杜爾說，將金庫變成細胞時間膠囊需要「一些創(chuàng)造力和勇氣」。他預計這些設(shè)備將成為 CRISPR 記錄儀的有用補充，就像他團隊開發(fā)的那樣。他還想知道金庫是否可以被設(shè)計用來儲存蛋白質(zhì)和其他細胞紀念物，而不僅僅是 RNA。

報道鏈接：

https://www.nature.com/articles/d41586-026-00116-8

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