上海
精子衰老，究竟是 持續、緩慢 隨 時間累積，還是在中年階段發生 “ 斷崖式 ” 重塑 ？近日，來自猶他大學和內華達大學等合作團隊Qi Chen/Tong Zhou/Kenneth Aston在 The EMBO Journal 發表題為
Conserved shifts in sperm small non-coding RNA profiles during mouse and human aging的論文，利用其團隊開發的 PANDORA - seq 技術，克服了常規測序中由于 RNA 修飾帶來的檢測偏倚，首次在小鼠和人類精子中發現了基于小RNA隱秘衰老時鐘研究發現，精子頭部 rsRNA 隨年齡呈現 “ 越老越長 ” 的 系統性 漂移，而整體小 RNA 圖譜 則 在中年出現明顯的 “ 斷崖式 ” 重塑 。這一發現為理解生殖衰老軌跡中 漸進 變化與斷崖式變化并存 的分子軌跡提供了新的視角。
一、從 “ 看不見 ” 的 RNA ，到精子衰老的 Aging Cliff
過去 20 多年的研究已經知道精子不僅攜帶 DNA ，還攜帶 多 種 RNA 及其修飾組成的表觀信息，這些 RNA 及修飾受父代環境調控，并通過調節胚胎發育對后代健康產生影響。本文研究團隊在 2019 年提出 ‘ sperm RNA code’ （ 精子 RNA 編碼指紋 ） 的概念【1】，以描述精子 RNA 的復雜多樣性以及對各種環境的不同響應。隨后團隊意識到精子里含量最多的小 RNA 類型（ tsRNA 和 rsRNA ）含有高比例的 RNA 修飾。這些修飾會阻礙測序建庫過程中 adapter 連接效率和逆轉錄酶的延伸，導致 傳統小 RNA 測序方法無法有效捕捉到這些關鍵分子 。 為了解決這個問題，團隊之前開發了 PANDORA - seq【2】，通過 去除 RNA 修飾帶來的測序偏倚，讓原本 “ 隱身 ” 的小 RNA 被真實捕捉到 ( ) 。
在這次
EMBO J的工作中3】，研究團隊首先用 PANDORA - seq 對 10 ～ 90 周齡小鼠 （ 對應 人類從青年到老年的主要年齡階段 ） 的成熟精子，以及純化的精子頭部 ( 攜帶細胞核和染色質的部分 ) 分別進行了系統測序 分析 。結果顯示，成熟精子及精子頭部的小 RNA 的組成均表現出非勻速變化，而是在 約 50 ～ 70 周齡 （ 對應人類 40 ～ 50 歲的中年 階段 ） 附近出現了一個 陡峭 的轉折點 ： 精子 tsRNA/rsRNA 的整體組成發生了 劇烈的變化。 文章將其描述為 Aging Cliff （衰老斷崖） 。
值得注意的是，如果采用傳統小 RNA 測序，這種“斷崖式”轉折幾乎無法被檢測到；而在 PANDORA - seq 校正了 RNA 修飾 造成 的建庫與檢測偏倚后 ，這一關鍵信號才得以清晰呈現， 凸顯了 新技術 對于 揭示新的生物學現象 的 關鍵作用。
二、精子頭部中特異發現 ： rsRNA“ 越老越長 ”
Aging Cliff 只是故事的一半。
當團隊對完整成熟精子和精子頭部 RNA 進一步深度分析后，發現一個更耐人尋味的現象： 只有在精子頭部（ 傳遞父源遺傳物質的核心區域 ）中 ， rsRNA 的長度分布隨年齡增長發生系統性漂移 —— 長片段比例逐漸升高，短片段則逐漸下降 。
更有意思的是，這種 rsRNA 越老越長的現象并非小鼠獨有。 兩個 獨立的人類精子衰老隊列 （ human aging cohorts ） 中均觀察到了高度相似的 rsRNA 長度漂移模式。這表明， rsRNA 長度漂移 可能 是一個 跨物種保守 的精子衰老分子特征。
關鍵 的一點是：這種 rsRNA 長度漂移信號， 在完整精子（頭 + 尾）樣本里無法被檢測到， 只有聚焦到 精子頭部 之后， 信號 才變得清晰可見。 這提示，深埋于細胞核 / 染色質中的精子頭部 RNA ，可能在受精后發揮著更為獨特的作用。
在機理層面， 該 現象 暗示了負責 rs RNA 加工 、 剪切 或穩定性 的關鍵酶類可能在衰老過程中發生了改變。未來若能鑒定并操控這些關鍵酶，或許將為干預甚至逆轉精子衰老提供新的可能。
三、線性漸進 vs 中年斷崖：量變引起質變？
該研究 最 引人深思之處在于揭示了精子衰老的雙重特點：
特點一：rsRNA長度漂移如同一座線性的“分子時鐘”，在后臺悄然累積；
特點二：整體小RNA圖譜在中年時期經歷斷崖式劇變。
這提示我們，生殖衰老可能并非單一維度的過程?；蛟S正是那些長期、隱秘的 漸進式改變 （ rsRNA 長度變化），在 累積到 某個閾值后， 引發 了系統性的中年斷崖。這一發現為評估男性生育力提供了潛在的分子標尺，也為探索衰老的普遍規律提供了新的思考方向。
https://link.springer.com/article/10.1038/s44318-025-00687-8
制版人： 十一
參考文獻
1. Zhang Y, Shi J, Rassoulzadegan M, Tuorto F, Chen Q . Sperm RNA code programmes the metabolic health of offspring.
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3. Shi J, Zhang X, Cai C, Liu S, Yu J, James E, Liu L, Emery B, McMurray Bires M, Torres-Arce E, Rawal H, Ramsay J, Kunisaki J, Zhou C, Milstone DS, Patti ME, Yang X, Jenkins T, Quinlan AR , Cairns BR, Schimmel P, Hotaling JM, Aston KI, Zhou T, Chen Q . Conserved shifts in sperm small non-coding RNA profiles during mouse and human aging.
The EMBO Journal(2026) DOI: 10.1038/s44318-025-00687-8
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