Cell Death Differ丨KMT2D缺失驅(qū)動肺癌腺-鱗轉(zhuǎn)化并增強(qiáng)對AURKA抑制的敏感性

非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）是全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一，尤其是肺腺癌（ADC）和肺鱗癌（SCC）兩種主要亞型【1】。 盡管EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKIs） （ 如奧希替尼 ） 顯著改善了EGFR突變NSCLC患者的臨床療效【2】，但幾乎所有患者最終都會出現(xiàn)耐藥，其中 腺-鱗轉(zhuǎn)化（AST） 是重要的耐藥機(jī)制之一【3, 4】。然而，AST背后的表觀遺傳調(diào)控機(jī)制仍不明確。

近日，中山大學(xué)腫瘤防治中心何斌、 王自峰 、劉強(qiáng)教授 團(tuán)隊與西湖大學(xué)季紅斌教授 團(tuán)隊等 合作 在Cell Death & Differentiation上發(fā)表了題為KMT2D loss drives adeno-to-squamous transition and sensitizes TKI-resistant lung cancer to AURKA inhibition的研究論文。該研究由中山大學(xué)腫瘤防治中心 特聘副研究員陳娜娜 , 華南師范大學(xué)碩士研究生房謀祥， 中山大學(xué)腫瘤防治中心 胸 外科鐘樂其博士 后研究員 作為 共同 第一作者主導(dǎo)完成，系統(tǒng)揭示了組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶KMT2D缺失通過表觀遺傳重編程驅(qū)動腺-鱗轉(zhuǎn)化，并導(dǎo)致腫瘤對AURKA抑制劑高度敏感的分子機(jī)制，為克服TKI耐藥提供了新的精準(zhǔn)治療策略。

該研究 首先發(fā)現(xiàn) KMT2D缺失是驅(qū)動腺-鱗轉(zhuǎn)化（AST）的關(guān)鍵表觀遺傳開關(guān) ， 確立組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶KMT2D是維持肺腺癌（LUAD）細(xì)胞身份的重要守衛(wèi)者。 通過對TKI耐藥臨床樣本及細(xì)胞系的多組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)KMT2D的表達(dá)在發(fā)生鱗狀轉(zhuǎn)化的腫瘤中顯著下調(diào)，其突變或低表達(dá)與鱗狀標(biāo)志物（如 Δ Np 63、SOX2、KRT5/6）升高及患者不良預(yù)后密切相關(guān)。機(jī)制上，KMT2D缺失引發(fā)全基因組范圍的染色質(zhì)開放性重編程（ATAC-seq證實）：腺癌譜系關(guān)鍵基因（如NKX2-1、FOXA1）的增強(qiáng)子/啟動子區(qū)域可及性下降，而鱗狀譜系主導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子ΔNp63和SOX2的結(jié)合位點可及性顯著增加。這種染色質(zhì)狀態(tài)的“開關(guān)”直接導(dǎo)致腺癌身份基因被抑制，同時激活鱗狀分化程序，最終驅(qū)動細(xì)胞發(fā)生AST并獲得TKI耐藥性。 其次，該研究發(fā)現(xiàn) KMT2D缺失誘發(fā)“有絲分裂成癮”，使腫瘤高度依賴AURK A。 為了尋找KMT2D缺失腫瘤的靶向脆弱性，研究團(tuán)隊進(jìn)行了全激酶組CRISPR-Cas9功能缺失篩選。結(jié)果顯示，KMT2D缺陷細(xì)胞對多種有絲分裂激酶表現(xiàn)出選擇性依賴，其中極光激酶A（AURKA）的依賴性最為顯著。 深入機(jī)制研究表明，KMT2D通過促進(jìn)AURKA與其E3泛素連接酶FBXW7的相互作用，正向調(diào)控AURKA的泛素化降解途徑。KMT2D缺失破壞了AURKA-FBXW7復(fù)合體的形成，導(dǎo)致AURKA蛋白泛素化水平降低、穩(wěn)定性增強(qiáng)、持續(xù)活化，從而迫使腫瘤細(xì)胞進(jìn)入一種“有絲分裂成癮”狀態(tài)，以維持其高速增殖和鱗狀表型。 第三，研究發(fā)現(xiàn) 靶向AURKA可有效逆轉(zhuǎn)鱗狀表型并克服TKI耐藥 。 基于上述機(jī)制，研究團(tuán)隊在多種臨床前模型中驗證了AURKA靶向治療的療效。在KMT2D缺失的肺癌細(xì)胞、患者來源類器官（PDOs）及異種移植小鼠模型中，AURKA選擇性抑制劑（Alisertib, VIC-1911）或PROTAC降解劑（dAURK383）能顯著抑制腫瘤生長，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。更重要的是，藥物處理能直接下調(diào)ΔNp63、SOX2等關(guān)鍵鱗狀因子，逆轉(zhuǎn)鱗狀表型。聯(lián)合治療實驗進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，AURKA抑制劑與第三代EGFR-TKI奧希替尼聯(lián)用，在奧希替尼耐藥模型（包括患者來源細(xì)胞）中產(chǎn)生了強(qiáng)效的協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)，為臨床逆轉(zhuǎn)由AST介導(dǎo)的TKI耐藥提供了極具前景的“AURKA抑制劑+EGFR-TKI”聯(lián)合治療新策略。

該 研究系統(tǒng)闡明了KMT2D在維持肺腺癌細(xì)胞身份和TKI敏感性中的關(guān)鍵作用，揭示了其缺失通過表觀遺傳重編程驅(qū)動腺-鱗轉(zhuǎn)化并導(dǎo)致AURKA依賴性增強(qiáng)的機(jī)制。這不僅深化了對肺癌 譜系可塑性 的理解，更為 KMT2D缺失型TKI耐藥肺癌患者提供了靶向AURKA的精準(zhǔn)治療策略 ，具有重要的臨床轉(zhuǎn)化價值。該研究整合多組學(xué)分析、功能實驗與多種臨床前模型，數(shù)據(jù)系統(tǒng)完整，機(jī)制清晰，為后續(xù)開展AURKA抑制劑聯(lián)合EGFR-TKIs的臨床試驗奠定了堅實的科學(xué)基礎(chǔ)。

未來的研究工作可遵循“從臨床轉(zhuǎn)化到機(jī)制深化”的路徑有序推進(jìn)。首先，推動KMT2D作為生物標(biāo)志物的前瞻性臨床驗證，明確其預(yù)測EGFR-TKI療效及AST風(fēng)險的臨床價值，并優(yōu)化AURKA抑制劑在該亞型患者中的聯(lián)合治療策略。在此基礎(chǔ)上，進(jìn)一步解析腫瘤微環(huán)境（如免疫細(xì)胞、成纖維細(xì)胞）在KMT2D缺失背景下如何協(xié)同驅(qū)動AST及免疫逃逸，將為開發(fā)靶向腫瘤-微環(huán)境互作的聯(lián)合療法提供全新思路。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41418-025-01657-7

制版人：十一

參考文獻(xiàn)

1. Zhang Y, Vaccarella S, Morgan E, Li M, Etxeberria J, Chokunonga E, et al. Global variations in lung cancer incidence by histological subtype in 2020: a population-based study.Lancet Oncol.2023;24(11):1206-18. doi: 10.1016/S1470-2045(23)00444-8.

2. Ramalingam SS, Vansteenkiste J, Planchard D, Cho BC, Gray JE, Ohe Y, et al. Overall survival with osimertinib in untreated, EGFR-mutated advanced NSCLC.New England Journal of Medicine.2020;382(1):41-50.

3. Quintanal-Villalonga A, Chan JM, Yu HA, Pe'er D, Sawyers CL, Sen T, et al. Lineage plasticity in cancer: a shared pathway of therapeutic resistance.Nat Rev Clin Oncol.2020;17(6):360-71. doi: 10.1038/s41571-020-0340-z.

4. Hou S, Han X, Ji H. Squamous Transition of Lung Adenocarcinoma and Drug Resistance.Trends Cancer.2016;2(9):463-6. doi: 10.1016/j.trecan.2016.08.002.

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