Cell Rep丨年輕、老年、膿毒癥及荷瘤四種非代謝性生理狀態的小鼠模型中系統分析二甲雙胍誘導的胸腺重塑效應

二甲雙胍作為治療2型糖尿病最常用的藥物，其臨床應用優勢已持續60余年。盡管其血糖調節作用已得到充分證實，但新興的臨床前和臨床證據揭示出二甲雙胍具有多種廣泛的益處，包括抗腫瘤活性、抗炎效應、神經保護作用以及延長壽命等【1】。然而，這一范式轉變仍存在爭議，因為將二甲雙胍與長壽聯系起來的觀察性研究，與近期隨機對照試驗顯示其對老年人衰老減少和身體機能并無效果的結論形成鮮明對比，且二甲雙胍還存在劑量限制性的胃腸道不良事件【2】。

已有大量研究表明，二甲雙胍對外周免疫細胞具有復雜的免疫調節作用。但該藥對中樞免疫器官的影響，目前仍屬研究空白。胸腺作為中樞淋巴器官，是T細胞成熟、自身免疫耐受建立及維持T細胞受體庫多樣性的關鍵場所。年齡相關的胸腺退化以脂肪組織浸潤、胸腺上皮網狀結構崩解為特征，會引發免疫衰老并增加腫瘤及感染性疾病的發病風險。 盡管二甲雙胍常被提及具有“抗衰老”潛力，但在代謝正常的機體內，其對胸腺的作用仍缺乏系統評估。鑒于胸腺對代謝擾動極為敏感，且在維持整體免疫功能中具有核心地位，這一知識缺口尤為值得關注。

針對這一關鍵缺口 ， 近日 ，東南大學琴英玉團隊在Cell Reports在線發表題為Metformin hijacks AMPK-ERK1/2 signaling to trigger a pathogenic “selection trap” and thymic atrophy的研究論文。 （第一作者 為 碩士研究生錢伊林）該研究在年輕、老年、膿毒癥及荷瘤四種非代謝性生理狀態的小鼠模型中，系統分析了二甲雙胍誘導的胸腺重塑效應。

研究 發現， 二甲雙胍能在 以上多種 小鼠模型中 均能 誘導雙陽性胸腺細胞細胞凋亡，并且重要的是，它通過促進表型成熟（TCRβ+CD69+）形成“選擇陷阱”，同時觸發其消除。從機制上講，該陷阱是由復合物I抑制引發的線粒體功能障礙觸發的 ， 這會導致ATP耗竭和線粒體活性氧升高。這種代謝應激驅動持續的AMP激活蛋白激酶（AMPK），使細胞外信號調節激酶 1/2（ERK1/2）信號通路功能重編程，最終暴露 B 細胞淋巴瘤 - 2（ Bcl - 2）的 BH3 結構域，使其抗凋亡功能喪失。轉錄組學研究進一步顯示，AMPK 可通過重塑代謝通路加劇氧化損傷與能量危機，從而加速細胞凋亡。值得注意的是，即使在亞治療劑量下（25 mg/kg），胸腺毒性依然持續存在 。

本研究結果提示，二甲雙胍在胸腺中誘發的“選擇陷阱”及其所致的免疫穩態影響，為當前其在非糖尿病人群中的廣泛使用提出了重要的安全警示，呼吁在未來應用中進行更為審慎的獲益 ? 風險評估。

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(25)01534-7

制版人：十一

參考文獻

1. Foretz , M., Guigas , B., and Viollet, B. (2023). Metformin: update on mech anisms of action and repurposing potential.Nat. Rev. Endocrinol.19, 460–476. https://doi.org/10.1038/s41574-023-00833-4.

2. Miles, D., Witham, C.M., Wilson, N., Rennie, K.J., Bardgett, M., Bradley, P., Clegg, A.P., Connolly, S., Hancock, H., Hiu, S., et al. (2025). Metformin and physical performance in older people with probable sarcopenia and physical prefrailty or frailty in England (MET-PREVENT): a double-blind, randomised , placebo-controlled trial.Lancet HealthyLongev.6, 100695. https://doi.org/10.1016/j.lanhl.2025.100695.

BioArt

Med

Plants

人才招聘

學術合作組織

（*排名不分先后）

轉載須知

【非原創文章】本文著作權歸文章作者所有，歡迎個人轉發分享，未經作者的允許禁止轉載，作者擁有所有法定權利，違者必究。