尼帕病毒綜合防治知識(shí)

前言

尼帕病毒病是由尼帕病毒（Nipahvirus,NiV）引起的一種具有高致病性、高致死率的烈性人獸共患病。果蝠是尼帕病毒的主要天然宿主，與受感染果蝠和其中間宿主豬的接觸是人類感染尼帕病毒的主要原因。該病主要以高熱、呼吸困難、頭痛并且伴隨腦炎、癲癇等并發(fā)癥為主要臨床特征。尼帕病毒病最初于1998年在馬來(lái)西亞出現(xiàn)，當(dāng)時(shí)養(yǎng)豬業(yè)出現(xiàn)了大規(guī)模的呼吸道疾病及腦炎，最終導(dǎo)致100多人的死亡。隨后自2001年以來(lái)，幾乎每年都暴發(fā)尼帕病毒感染。尼帕病毒主要發(fā)生在孟加拉國(guó)、印度，2013年初的暴發(fā)導(dǎo)致了12例病例中有10例死亡。尼帕病毒病還具有非常強(qiáng)的跨物種威脅，自然和實(shí)驗(yàn)感染都證明了它們能夠感染馬、豬、貓、犬、雪貂、倉(cāng)鼠、豚鼠、猴子和人類，跨越了6種哺乳動(dòng)物目。目前，仍然缺乏針對(duì)尼帕病毒病的有效疫苗及治療方法，其防控措施主要是防止其間接宿主與果蝠及果蝠棲息地的接觸。

一、發(fā)現(xiàn)歷史

1998年，馬來(lái)西亞的豬群和人群中暴發(fā)了一種不明原因腦炎，以急性發(fā)熱型腦炎與高死亡率為特征，患者多與養(yǎng)豬業(yè)密切相關(guān)。直到1999年3月，馬來(lái)西亞科學(xué)家首次從森美蘭州尼帕鎮(zhèn)的患者腦脊液中分離到一種新病毒，后經(jīng)美國(guó)CDC確認(rèn)為一種新的副黏病毒，由于分離病毒的標(biāo)本來(lái)自尼帕鎮(zhèn)，被命名為尼帕病毒（Nipahvirus，NiV）。

二、流行病學(xué)

01

全球流行現(xiàn)況

1998年，馬來(lái)西亞發(fā)生了NVD暴發(fā)疫情。此后20年內(nèi)全球報(bào)告了19起大小不等的NVD暴發(fā)，共報(bào)告643例病例，380例死亡，病死率為59.1%。

02

流行特征

1

傳染源與自然宿主

感染后不出現(xiàn)明顯癥狀的狐蝠科果蝠是NiV的天然宿主。研究亦表明，NiV的地理分布與狐蝠科的地理分布重疊，如豬、馬、山羊、綿羊、貓和狗等家養(yǎng)動(dòng)物也是NiV自然宿主，其感染后具有傳染性，其中豬是NiV主要傳染源，其他自然宿主還有獵犬及鼠類等。在疫情中也多次出現(xiàn)了人傳人現(xiàn)象，患者及感染者也是重要的傳染源。

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傳播方式

NiV在動(dòng)物間及動(dòng)物與人之間的傳播方式尚不完全明確。目前傳播方式有3種：一是無(wú)保護(hù)性地接觸豬的分泌物或患病動(dòng)物的組織；二是食用被攜帶NiV蝙蝠分泌物污染的水果或水果制品（例如生椰棗汁）是最可能的感染途徑；三是密切接觸人的分泌物和排泄物導(dǎo)致人-人之間傳播，多發(fā)生于家人和照護(hù)人員或者醫(yī)務(wù)人員中。目前研究尚無(wú)證據(jù)顯示NVD可通過(guò)進(jìn)食烹調(diào)過(guò)的豬肉引起傳染。

3

人群易感性

人群普遍易感，特別是與NiV感染豬直接接觸的工作人員最易感，如豬場(chǎng)的獸醫(yī)、飼養(yǎng)人員、污物處理人員及屠宰場(chǎng)工人等。

4

疾病分布特征

盡管NVD流行主要局限在東南亞和南亞的5個(gè)國(guó)家與地區(qū)，但是NVD具有明顯的季節(jié)性分布特征，如孟加拉國(guó)NVD暴發(fā)多發(fā)生在每年1-5月，可能與蝙蝠繁殖、人類活動(dòng)以及棗椰樹果子成熟季節(jié)有關(guān)。馬來(lái)西亞暴發(fā)的NVD引起的病毒性腦炎研究資料顯示，患者多為成年男性，年齡13~68歲，平均37歲，男女性比例為4.5∶1。其中93%的患者與豬有密切接觸史。

5

流行危險(xiǎn)因素

NiV感染與流行的主要危險(xiǎn)因素與宿主、人類暴露方式和暴露時(shí)間、病例是否出現(xiàn)呼吸道癥狀、病毒復(fù)制以及毒株變異等因素有關(guān)。

三、尼帕病毒病的臨床特征

根據(jù)WHO報(bào)告，尼帕病毒感染的潛伏期（從感染到出現(xiàn)癥狀的時(shí)間間隔）為4~14d，但是，曾有過(guò)潛伏期長(zhǎng)達(dá)45d的報(bào)告。人類感染尼帕病毒的臨床譜非常廣泛：從無(wú)癥狀（亞臨床）感染到輕微或嚴(yán)重的急性呼吸道感染和致命性腦炎、腦水腫，甚至死亡。人類感染尼帕病毒初期癥狀與流感相似，表現(xiàn)為發(fā)熱、頭痛、肌痛、咽痛、嘔吐等癥狀。隨后可能出現(xiàn)頭暈、嗜睡、意識(shí)混亂和急性腦炎的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀與體征。有些人還可能出現(xiàn)非典型肺炎和嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥，包括急性呼吸窘迫。嚴(yán)重病例會(huì)發(fā)生腦炎和癲癇，進(jìn)而在24-48h內(nèi)陷入昏迷狀態(tài)。尼帕病毒重癥患者可出現(xiàn)敗血癥、胃腸道出血、腎損害等并發(fā)癥，還可出現(xiàn)肺栓塞、房顫，但較少見。病死率估計(jì)為40%~75%，大多數(shù)患者發(fā)病后3~14d死亡，主要死因是腦炎，1/3患者會(huì)在昏睡中死亡。

四、病理變化

NiV感染豬沒有特征性病變，肺和腦膜是主要的病變器官。大多數(shù)病例表現(xiàn)由輕微到嚴(yán)重的肺部病變，包括程度不同的實(shí)變、氣腫、淤血性溢血以及呼吸道有帶血絲的分泌物，切開肺部，可見肺小葉間隔腫脹。腦膜彌漫性充血、水腫，其他的內(nèi)臟器官?zèng)]有明顯變化。

五、尼帕病毒感染的實(shí)驗(yàn)室診斷

尼帕病毒感染的急性發(fā)作期以及恢復(fù)期，可采用不同的檢測(cè)方法進(jìn)行診斷。疾病早期階段，可采集咽拭子、鼻拭子、腦脊液、尿液和血液，RT-PCR進(jìn)行檢測(cè)；在疾病病程后期和恢復(fù)期，可用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）進(jìn)行抗體檢測(cè)。目前尼帕病毒感染實(shí)驗(yàn)室診斷主要有以下幾種方法：

01

病毒分離：

采集患者的呼吸道標(biāo)本、腦脊液、尿液和其他的組織標(biāo)本，接種Vero、BHK、PS等細(xì)胞或其他敏感細(xì)胞，通常在細(xì)胞染毒后3~5d可出現(xiàn)明顯的細(xì)胞病變：感染細(xì)胞形成大合胞體，通過(guò)電鏡或免疫電鏡觀察形態(tài)、免疫組化、特異性抗血清中和實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞培養(yǎng)上清PCR等方法進(jìn)行病毒鑒定。

02

分子生物學(xué)診斷方法：

RT-PCR由于其診斷速度快，并具有高度特異性與靈敏性，往往用于NiV感染的早期診斷，也是目前應(yīng)用最廣的方法。最常用的是美國(guó)CDC開發(fā)的一種基于N基因的RT-PCR檢測(cè)方法。另外，2004年開發(fā)的基于N基因的熒光定量PCR法（TaqMan探針），靈敏性高達(dá)0~1pfu，在暴發(fā)診斷中應(yīng)用最廣。還有一種也是基于N基因的熒光定量PCR法（SYBR綠色熒光探針），盡管靈敏性只有100pfu，但是該方法可以同時(shí)檢測(cè)亨德拉病毒。PCR陽(yáng)性者可以進(jìn)一步擴(kuò)增全基因組或者是局部基因片段，通過(guò)二代測(cè)序?qū)iV的起源、變異與進(jìn)化進(jìn)行分析。

03

抗原檢測(cè)：

由于尼帕病毒復(fù)制的部位主要是在血管內(nèi)皮，因此可以用免疫組織化學(xué)方法對(duì)各種組織，包括腦、肺、脾、腎臟和淋巴結(jié)、子宮及胎盤等進(jìn)行尼帕病毒抗原檢測(cè)。以前采用患者恢復(fù)期血清，現(xiàn)在多采用抗尼帕病毒兔血清進(jìn)行免疫組化檢測(cè)尼帕病毒抗原。

04

抗體檢測(cè)：

尼帕病毒感染急性期可以采集病例的血清或者腦脊液，檢測(cè)尼帕病毒IgM抗體。在流行病學(xué)暴發(fā)調(diào)查人群免疫水平、監(jiān)測(cè)以及動(dòng)物宿主的確定等方面可檢測(cè)尼帕病毒IgG抗體。由于ELISA方法具有高度敏感性、快速、易操作、安全，是目前尼帕病毒抗體最常用的方法。美國(guó)CDC開發(fā)了一種基于保守N蛋白的ELISA方法，可以檢測(cè)NiV特異性IgM以及IgG抗體，這種方法在馬來(lái)西亞暴發(fā)疫情確認(rèn)以及孟加拉國(guó)疫情監(jiān)測(cè)中發(fā)揮了重要作用。尼帕病毒中和抗體檢測(cè)主要有3種，即空斑減少中和試驗(yàn)、微量中和試驗(yàn)以及免疫空斑試驗(yàn)。

上述尼帕病毒檢測(cè)方法各有優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)，靈敏度與特異度也不盡相同。

六、尼帕病毒病的預(yù)防和治療措施

目前沒有針對(duì)尼帕病毒病的特異性疫苗與藥物。預(yù)防性措施主要以控制傳染源、切斷傳播途徑與保護(hù)易感人群為主。尼帕病毒感染者的臨床治療以生命支持與對(duì)癥治療為主，采取強(qiáng)化的支持性護(hù)理來(lái)治療嚴(yán)重的呼吸系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。

01

控制豬的尼帕病毒感染和擴(kuò)散：

豬是尼帕病毒重要的自然宿主。首先，在尼帕病毒病流行地區(qū)，建立一體化的人-動(dòng)物-野生動(dòng)物的健康監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，及時(shí)評(píng)估和持續(xù)性應(yīng)急監(jiān)測(cè)非常重要；其次，如發(fā)生尼帕病毒疫情，應(yīng)立即關(guān)閉屠宰場(chǎng)，對(duì)動(dòng)物養(yǎng)殖場(chǎng)所進(jìn)行徹底的清潔、消毒、隔離、必要時(shí)宰殺受感染的動(dòng)物并密切監(jiān)督埋葬或焚燒尸體、疏散疫區(qū)居民、以減少向人類傳播的風(fēng)險(xiǎn)；其三，嚴(yán)格禁止流行疫區(qū)的豬流向屠宰場(chǎng)或向其他的農(nóng)場(chǎng)轉(zhuǎn)移；其四，加強(qiáng)尼帕病毒疫情國(guó)的動(dòng)物檢驗(yàn)檢疫，禁止病豬輸入。

02

降低人類NiV感染的風(fēng)險(xiǎn)：

減少或預(yù)防人類尼帕病毒感染的唯一方法是提高人們對(duì)尼帕病毒感染風(fēng)險(xiǎn)因素的認(rèn)識(shí)，并教育人們可以采取相應(yīng)的措施來(lái)減少接觸尼帕病毒。主要措施包括：①減少蝙蝠向人類傳播的風(fēng)險(xiǎn)：首先著重減少蝙蝠與椰棗樹汁和其他新鮮食品的接觸。使用保護(hù)性覆蓋物防止蝙蝠靠近椰棗樹樹汁液采集點(diǎn)。采集的新鮮椰棗汁應(yīng)當(dāng)煮沸，果實(shí)應(yīng)該在食用前徹底清洗并去皮，以及不要食用有蝙蝠啃咬痕跡的水果。②減少動(dòng)物向人類傳播的風(fēng)險(xiǎn)：在處理患病的動(dòng)物或其組織時(shí)應(yīng)穿戴手套和防護(hù)服以避免與受感染的豬接觸。在流行地區(qū)，建新養(yǎng)豬場(chǎng)時(shí)應(yīng)考慮該地區(qū)是否存在果蝠。③降低人-人傳播風(fēng)險(xiǎn)：應(yīng)避免與尼帕病毒病患者進(jìn)行無(wú)保護(hù)的密切身體接觸，特別是與患者的血液、腦脊液、分泌物接觸。在照顧或探望患者之后應(yīng)常規(guī)洗手。采取相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)措施來(lái)控制尼帕病毒院內(nèi)感染，如應(yīng)由訓(xùn)練有素的工作人員在符合生物安全條件的實(shí)驗(yàn)室中對(duì)疑似病例和動(dòng)物采樣進(jìn)行處理。

03

尼帕病毒疫苗的研發(fā)進(jìn)展：

目前，尼帕病毒共有3種疫苗處在動(dòng)物試驗(yàn)階段，包括亞單位疫苗、病毒載體疫苗以及病毒顆粒疫苗。3種疫苗在不同的動(dòng)物模型中證實(shí)，通過(guò)口/鼻單劑次的免疫便可產(chǎn)生良好的免疫保護(hù)，特別是亞單位疫苗對(duì)馬有良好的保護(hù)。

七、以往疫情

1999年，在馬來(lái)西亞的養(yǎng)豬場(chǎng)暴發(fā)的一次疫情中首次確認(rèn)了尼帕病毒。自1999年以來(lái)，馬來(lái)西亞未再報(bào)告過(guò)新疫情。

2001年，孟加拉國(guó)也確認(rèn)了尼帕病毒，自那時(shí)以來(lái)該國(guó)幾乎每年都發(fā)生疫情。在印度東部也定期發(fā)現(xiàn)該疾病。

其它區(qū)域也可能存在尼帕病毒感染風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)橛凶C據(jù)表明，在已知的天然宿主狐蝠屬蝙蝠以及柬埔寨、加納、印度尼西亞、馬達(dá)加斯加、菲律賓和泰國(guó)等一些國(guó)家的其它若干蝙蝠種類中存在尼帕病毒。

編輯：普通疾控人 | 審核：詩(shī)酒趁年華

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