Mol Cell |?液態相分離重塑細胞器連接：PDZD8作為膜接觸位點“分子膠水”的新機制

撰文 | Enigma

近日 ，來自德國柏林夏里特醫學院生物化學研究所（Charité–Universit?tsmedizin Berlin）Dragomir Milovanovic和日本東京大學Yusuke Hirabayashi團隊 在Molecular Cell發表題為Membrane-protein-mediated phase separation orchestrates organelle contact sites的研究論文。該研究系統揭示了內質網膜蛋白PDZD8通過液–液相分離在細胞器膜接觸位點（membrane contact sites, MCSs）形成液態“系繩”的全新分子機制，為理解細胞器間動態耦聯與信號調控提供了新的物理學基礎。

膜接觸位點并非剛性結構：傳統系繩模型面臨挑戰

膜接觸位點是內質網與線粒體、溶酶體等細胞器之間廣泛存在的亞細胞結構，在脂質轉運、鈣信號傳遞以及線粒體動力學調控中發揮關鍵作用。長期以來，該結構被認為主要依賴跨膜蛋白或多結構域系繩蛋白通過相對剛性的蛋白–蛋白相互作用維持。

然而，膜接觸位點在細胞內往往表現出高度動態性、可快速擴展或收縮，并對鈣離子等信號分子高度敏感的特征，僅依賴剛性分子連接難以解釋其穩定性與可塑性如何兼顧。

PDZD8 發生液–液相分離，形成膜界面富集的凝聚體

研究團隊聚焦于已知定位于內質網膜、參與多種膜接觸位點形成的關鍵蛋白PDZD8。研究發現，PDZD8含有一段富含無序結構特征的intrinsically disordered region（IDR），賦予其發生液–液相分離的能力。

體內成像與體外重構實驗一致表明，PDZD8可自發形成具有流動性、可融合性及快速分子交換特征的液態凝聚體。這些凝聚體并非隨機分布，而是特異性富集于兩層細胞器膜相互逼近的界面區域，在膜表面呈現出明顯的“潤濕”行為。

相分離而非蛋白序列決定膜接觸位點的組織方式

進一步機制研究顯示，破壞PDZD8的相分離能力會顯著削弱內質網與線粒體、溶酶體之間膜接觸位點的形成與擴展。值得注意的是，即便將PDZD8的IDR替換為來源不同但同樣具有相分離能力的異源IDR，膜接觸位點仍可被有效恢復。

這一結果明確表明，維持膜接觸位點結構的核心因素并非特定蛋白序列或剛性結構，而是蛋白所處的液態物理狀態本身。PDZD8相分離形成的凝聚體充當了一種“軟性分子膠水”，在細胞器之間建立穩定而可調控的連接。

鈣離子精細調控液態系繩，賦予結構高度可塑性

研究還發現， PDZD8凝聚體的形成與穩定性對鈣離子濃度高度敏感。生理范圍內的Ca 2+ 波動即可顯著調節凝聚體在膜界面的鋪展程度和橋接能力，從而動態控制膜接觸位點的面積與持續時間。 這一特性為鈣信號如何快速重塑細胞器互作關系提供了直接的分子與物理機制解釋。

研究意義：為膜接觸位點引入“相分離范式”

該研究首次提出并系統闡明了“液–液相分離介導膜接觸位點組織”的新概念，突破了傳統基于剛性蛋白系繩的結構模型，拓展了相分離理論在膜相關生命過程中的應用范圍。

研究團隊指出，這一機制可能廣泛存在于多種細胞器膜接觸位點之中，對理解細胞器互作、代謝穩態調控及神經系統相關疾病的發生機制具有重要啟示意義。

https://www.cell.com/action/showPdf?pii=S1097-2765%2825%2900980-3

制版人： 十一

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