睛準會客廳?| 聚焦KRAS G12C肺癌領域新圖景，共話靶向治療精準進階之路

前言

KRAS G12C突變是非小細胞肺癌（NSCLC）重要驅動基因變異之一，約占亞洲NSCLC患者的4%[1]。因其具有獨特的分子結構特征，長期深陷“不可成藥”困境，為臨床治療帶來諸多挑戰。在靶向治療飛速發展的浪潮下，中國原研藥物格索雷塞憑借獨特的分子機制與優異的臨床數據展現出明顯優勢，更隨著醫保政策的覆蓋進一步提升了臨床可及性，重塑了診療格局。

為系統梳理KRAS G12C突變晚期NSCLC的核心診療痛點與發展現狀，醫脈通特邀廣西醫科大學附屬第一醫院卜慶教授、福建省腫瘤醫院黃韻堅教授、哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院李悅教授和北京大學深圳醫院龍翔教授，圍繞靶點特性、靶向藥物的臨床應用、醫保落地帶來的影響、一線聯合治療的探索前景，以及未來診療面臨的挑戰與突破方向等關鍵議題各抒己見，為該領域的精準診療提供寶貴的臨床思路與參考。

醫脈通：

KRAS基因是NSCLC關鍵驅動基因之一，KRAS G12C是其主要的突變亞型。從當前臨床實踐來看，請您談談KRAS G12C突變晚期NSCLC患者的診療面臨哪些核心痛點？

卜慶教授

KRAS G12C靶點具有獨特結構特征，導致其長期被歸為“不可成藥”靶點，早期藥物研發進展遲緩，患者亦缺乏精準治療方案。其一，KRAS蛋白表面光滑且存在動態構象變化，缺乏明顯的結合位點和穩定性，難以設計精準靶向的抑制劑；其二，KRAS與內源性配體GDP/GTP親和力極強，小分子藥物難以與之競爭結合，進一步提升了研發難度[2]。在KRAS G12C靶向藥物問世前，此類患者均參照驅動基因陰性人群的治療策略，以化療和免疫治療為主要手段，但整體療效欠佳。化療方案的客觀緩解率（ORR）普遍低于20%，中位無進展生存期（PFS）僅為4~6個月；免疫聯合化療方案在此類患者中的獲益有限，無法滿足臨床治療需求[3]。

黃韻堅教授

在KRAS G12C突變晚期NSCLC患者中，肝轉移、腦轉移及STK11/KEAP1共突變發生率較高，這類患者治療難度大且缺乏針對性干預措施，是臨床治療的棘手問題。肝轉移病灶血供豐富、微環境復雜，常規治療難以有效控制；腦轉移患者受血腦屏障限制，多數藥物穿透性不足，導致顱內病灶緩解率低，易出現中樞神經系統（CNS）相關進展；STK11/KEAP1共突變患者腫瘤異質性強、預后差，化療聯合免疫治療的有效性進一步降低，臨床需求亟待滿足。此外，盡管近年來國內已有多款KRAS G12C抑制劑獲批上市，顯著改善了此類患者預后，但相較于EGFR、ALK等其他驅動基因陽性肺癌的靶向治療，KRAS G12C抑制劑單藥治療的有效性仍存在明顯差距，無法達到一線標準治療的療效要求，還需探索更多途徑以進一步提升其治療效果。

醫脈通：

格索雷塞作為中國原研的新型KRAS G12C抑制劑，其獨特的分子作用機制為臨床帶來了哪些轉化優勢？在臨床治療中體現了怎樣的差異化競爭力？

李悅教授

格索雷塞憑借獨特的分子結構及作用機制，展現出優異的臨床療效。其核心機制為選擇性靶向KRAS G12C突變蛋白的SWITCH II口袋，將蛋白穩定鎖定于GDP失活狀態，阻斷其向GTP活性轉化，進而抑制下游信號通路異常激活及腫瘤細胞增殖。其創新的雙甲基取代哌嗪結構設計，不僅可增強與突變蛋白的結合親和力，還能形成低能量穩定椅式構象，避免傳統全式結構易發生的構象翻轉，延長藥物作用時間并降低解離常數（KD），提升結合穩定性[4]。

結構優勢賦予格索雷塞顯著的臨床療效數據，II期研究結果顯示，在既往經治的KRAS G12C突變晚期NSCLC患者中，格索雷塞治療的ORR達52%，遠超國外同類藥物30%左右的水平，且中位PFS也從同類藥物的5個月左右提升至9個月以上，同時實現14.1個月的總生存期（OS）獲益[5,6]。此外，格索雷塞還為肝轉移、腦轉移患者帶來明顯的臨床獲益，ORR分別高達65.2%和 61.1%[6]，填補了這兩類難治性人群的精準治療空白。

除分子結構優勢外，格索雷塞在藥效學方面亦具特色。其高度選擇性及手性結構穩定性，使藥物對野生型蛋白結合力低，可減少對正常細胞的損傷，安全性更優[4]。臨床研究顯示，格索雷塞的血液學毒性較低，不良反應整體控制在1-2級，并未發現因不良反應導致永久停藥的案例[6]。相較于同類藥物，其低脫靶毒性的特點保障了患者的長期治療連續性。

龍翔教授

在臨床實踐中，KRAS G12C突變晚期NSCLC患者個體差異顯著。格索雷塞的II期注冊研究前瞻性納入化療、免疫治療失敗的患者，其中近20%為既往接受過三線及以上治療的人群，遠超同類其他研究，基線特征更貼合真實世界中KRAS G12C突變患者多線治療的困境。即便在入組人群基線較差、腫瘤異質性顯著增強的情況下，格索雷塞仍實現52%的ORR及14.1個月的中位OS，成為多線治療失敗患者的重要治療選擇[6]。

此外，格索雷塞單藥治療KRAS G12C突變晚期NSCLC患者各亞組均能獲得一致性療效獲益，其療效不受STK11、KEAP1共突變影響。其中，STK11共突變亞組ORR達43.8%，KEAP1共突變亞組ORR為40%[6]，突出的療效獲益提示其可作為STK11、KEAP1共突變患者的優選。這種廣泛的人群適用性，打破了同類KRAS G12C靶向藥物在共突變人群中治療受限的瓶頸，為臨床個體化治療方案的制定提供了更多可能。

醫脈通：

格索雷塞二線適應證正式納入新版醫保目錄，從臨床角度來看，這一政策將為KRAS G12C 突變晚期 NSCLC 患者帶來哪些核心獲益？患者的用藥可及性、支付負擔及治療連續性將發生怎樣的改變？

黃韻堅教授

此前受藥物價格限制，部分KRAS G12C突變患者在二線及后線治療中，因無力承擔靶向治療費用，被迫選擇療效有限的化療或其他支持治療。且靶向藥物推薦用藥方式為持續治療至疾病進展，部分患者因經濟原因無法維持長期用藥，導致療效受影響。隨著國家對該類患者的重視及醫保政策支持，格索雷塞二線及后線治療適應證已成功納入《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄（2025版）》[7]，患者自付比例大幅降低，經濟壓力顯著緩解，避免了因費用問題被迫降級治療或放棄最優方案的困境，使更多患者能夠獲得治療機會。同時，患者可按臨床規范完成靶向治療，結合藥物本身安全可控的不良反應譜，進一步保障了治療的連續性與規范性，為患者獲得最佳療效、最大化靶向治療生存獲益奠定了基礎。

李悅教授

格索雷塞醫保政策的落地，有效緩解了患者經濟壓力，為規范治療提供保障，同時增強了患者治療的信心與依從性，助力構建穩定的醫患治療同盟，推動治療模式從短期應對向有規劃的長期慢病化管理轉變，最終改善患者整體生存及預后。此次醫保納入不僅推動格索雷塞成為KRAS G12C突變晚期NSCLC患者的二線標準治療方案，標準化醫保報銷政策的執行，還消除了不同地區患者的支付差異，保障了治療機會的公平性，促進臨床治療向個體化精準治療轉型。隨著藥物可及性提升，臨床醫生制定治療決策將更嚴格遵循循證醫學證據與臨床指南，推動KRAS G12C突變檢測成為晚期NSCLC患者的常規檢查項目，確保精準治療時機不被延誤、潛在獲益患者不被遺漏。

醫脈通：

靶向治療前移是當前KRAS G12C抑制劑的重點探索方向，格索雷塞聯合FAK抑制劑一線治療KRAS G12C突變晚期NSCLC患者已展現出良好的療效和可控的安全性，您如何看待這一聯合療法在一線治療中的應用前景？除此之外，還有哪些一線聯合模式正在探索？

卜慶教授

格索雷塞單藥II期臨床研究療效優異，在此基礎上探索其聯合用藥方案具有巨大潛力與廣闊應用前景。格索雷塞通過共價結合KRAS G12C突變蛋白，直接抑制腫瘤細胞增殖，而FAK抑制劑可靶向調控腫瘤細胞黏附、侵襲及轉移相關通路，同時改善腫瘤微環境的免疫抑制狀態。二者聯合可從“抑制腫瘤增殖”與“調控微環境”雙維度發揮協同作用，不僅能顯著提升腫瘤病灶緩解深度與持續時間，還可有效延緩單藥治療易出現的靶點二次突變、旁路激活等耐藥問題，有望為患者帶來長期生存獲益[8]。

格索雷塞聯合FAK抑制劑Ifebemtinib一線治療KRAS G12C突變晚期實體瘤的II期臨床研究已公布部分數據。NSCLC隊列結果顯示，該聯合方案的ORR高達90.3%，中位PFS達22.3個月，OS數據尚未成熟，18個月OS率為75.4%，療效顯著且耐受性良好，無治療相關性死亡及導致停藥的不良事件[9]。這一生存突破為KRAS G12C突變患者的一線治療提供了“去化療”新方向，或可覆蓋老年、體能狀態較差、合并基礎疾病等不耐受化療的患者群體，進一步拓寬了精準治療的適用邊界。目前該聯合方案的III期臨床研究正在開展，將進一步驗證其一線治療潛力，推動靶向治療從后線向一線前移。未來隨著大樣本III期注冊臨床研究的驗證，該聯合方案有望成為KRAS G12C突變晚期NSCLC患者的一線標準治療選擇，重塑 KRAS G12C 突變晚期NSCLC治療格局。

龍翔教授

除聯合FAK抑制劑外，KRAS G12C靶向藥物與抗血管藥物、化療藥物的聯合應用，亦是重要探索方向。索托拉西布聯合貝伐珠單抗及化療用于KRAS G12C突變患者一線治療的臨床研究已初步顯示出抗腫瘤效應，該三聯方案ORR達64%，中位PFS為9.1個月[10]。同時，KRAS G12C抑制劑聯合上下游耐藥通路抑制劑，如EGFR單抗、SHP2抑制劑等，可通過多通路雙重阻斷提升療效、延緩耐藥。此外，KRAS G12C突變患者常伴隨PD-L1陽性甚至高表達，基于此開展與免疫治療的聯合研究，借助藥物對腫瘤微環境的調控作用，增強KRAS G12C 抑制劑的緩解率，亦具有臨床應用前景。目前該聯合方式已有多項小樣本研究顯示出初步活性[11]。

醫脈通：

展望未來，隨著多個KRAS G12C抑制劑在國內相繼獲批并持續向治療前線推進，您認為未來還有哪些可能面臨的挑戰以及值得關注的探索方向？

卜慶教授

KRAS G12C突變晚期NSCLC一線治療存在多種聯合模式，包括聯合免疫治療、化療及其它靶向治療，這也引出一系列需進一步探索的問題。不同聯合治療模式的耐藥機制是否存在差異，是否會如EGFR突變患者類似出現靶點二次突變、旁路激活及腫瘤組織轉化等情況，均有待明確。此外，未來KRAS G12C抑制劑治療的耐藥譜、不同耐藥亞型的分子特征，以及針對耐藥機制的聯合治療可行性，也需深入研究。同時，不同治療階段的適用模式亦值得關注，包括可手術患者的新輔助治療模式，以及局部晚期患者同步放化療后的最佳模式，均需更多研究加以闡明。

黃韻堅教授

KRAS G12C突變曾長期面臨“不可成藥”困境，近年來隨著多項臨床研究證實了KRAS G12C靶向藥物及其聯合治療的有效性，推動靶向治療從后線逐步向前線探索。同時，國家醫保政策的全面覆蓋，顯著提升了此類藥物的可及性，使更多患者獲益。然而，目前KRAS G12C靶向治療仍面臨諸多挑戰，除耐藥問題外，精準篩選靶向治療優勢人群亦是關鍵。這需依托生物標志物實現精準分層，進而優化個體化治療方案。未來需進一步開展基于共突變特征、腫瘤微環境狀態、基因多態性等生物標志物分層的研究，明確不同亞型、不同臨床及生物學特征患者對KRAS G12C抑制劑的療效差異與不良反應風險，才能制定更加個體化的用藥方案。

李悅教授

隨著KRAS G12C靶向治療的可用藥物逐漸增多，基于現有臨床數據為患者設計合理且精準的全程化管理模式，是探索的核心方向。未來仍需補充大量臨床試驗，尤其是真實世界研究及大型III期試驗數據，同時完善一線、二線治療布局的臨床試驗支撐，為臨床用藥提供更堅實的依據。此外，在精準治療的背景下，隨著二代測序技術的臨床落地，患者不應僅接受單次基因檢測，而需在全程治療中實施多次檢測，結合共突變選擇用藥、耐藥后方案制定等場景，均需以精準檢測為前提，以適配腫瘤的時間異質性與空間異質性，真正實現個體化治療，進而構建更精準的全程治療模式。

龍翔教授

KRAS G12C突變常伴隨多種共突變，且PD-L1表達水平差異較大。未來推進KRAS G12C靶向藥物聯合治療時，需基于共突變狀態、腫瘤微環境特征、PD-L1表達水平、轉移臟器等多維度生物學參數進行分層研究，明確不同生物標志物亞型對KRAS G12C抑制劑的療效差異及最優聯合用藥方案，制定個體化治療策略。針對治療后再次耐藥的患者，可通過下一輪分子標志物篩查調整方案，最大化利用現有藥物，以實現延長患者生存的治療目標。

專家簡介

（按姓氏拼音順序排序）

卜慶 教授

• 廣西醫科大學第一附屬醫院腫瘤內科一病區副主任，主任醫師，醫學博士，碩士生導師

• 中國南方腫瘤臨床研究協會肺癌專業委員常委

• 中國抗癌協會靶向治療專業委員會委員

• 中國抗癌協會第一屆臨床研究管理學專業委員會委員

• 北京整合醫學學會胸部腫瘤精準診療分會第一屆常委

• 廣西臨床腫瘤學會副秘書長

• 廣西臨床腫瘤學會肺癌專業委員會主任委員

• 廣西臨床腫瘤學會第一屆女醫師委員會（妍姝學社）副主任委員

• 廣西抗癌協會腫瘤靶向治療專業委員會副主任委員

• 廣西抗癌協會肺癌專業委員會副主任委員

• 廣西抗癌協會化療專業委員會副主任委

• 廣西抗癌協會青年委員會副主任委員

• 廣西臨床腫瘤學會淋巴瘤專業委員會常務委員

• 廣西腫瘤生物治療專業委員會常務委員

• 廣西癌癥康復與姑息治療專業委員會常務委員

• 廣西醫師協會腫瘤科醫師分會常務委員

• 廣西醫師協會腫瘤化療醫師分會常務委員

• 廣西腫瘤性疾病醫療質量控制中心肺癌專家委員會委員

黃韻堅 教授

• 福建省腫瘤醫院胸部腫瘤內科26區主任，主任醫師，碩士生導師

• 福建省腫瘤質控中心腫瘤化療質控專家組組長

• 中國老年學和老年醫學學會精準醫療分會常委

• 中華中醫藥學會精準醫學分會委員

• 福建省抗癌協會腫瘤靶向治療專業委員會主任委員

• 福建省基層衛生協會基層腫瘤精準診療專委會主任委員

• 福建省抗癌協會腫瘤心臟病學專業委員會副主任委員

• 福建省醫院協會腫瘤多學科診治專業管理分會副主任委員

• 福建省抗癌協會癌癥康復與姑息治療專業委員會常委

• 福建省抗癌協會中西醫整合腫瘤專業委員會常委

• 福建省醫學會呼吸病學分會委員

• 福建省老年保健醫學研究會副會長

• 福建省海峽醫藥衛生交流協會臨床腫瘤學診療分會常務理事

李悅 教授

• 哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院腫瘤內七科副主任

• 主任醫師，教授，碩士研究生導師

• 中國抗癌協會同源重組修復缺陷臨床檢測與應用專家共識編委

• 中國人體健康科技促進會腫瘤個體化精準診療專委會常務委員

• 中國臨床腫瘤學會（CSCO）免疫治療專家委員會委員

• 中國老年學和老年醫學學會腫瘤康復分會（GSGOR）委員

• 中國醫藥生物技術協會醫藥生物技術臨床應用專業委員會委員

• 黑龍江省慢性病管理學會腫瘤精準醫學專業委員會主任委員

• 黑龍江省中西醫結合管理學會腫瘤精準醫學專業委員會主任委員

• 2013/08-2015/08：美國德克薩斯州農工大學訪問學者

• 2015/10-2016/04：美國MD Anderson canner center訪問學者

龍翔 教授

• 北京大學深圳醫院呼吸與危重癥醫學科主任醫師，醫學博士

• 中國腫瘤防治聯盟深圳市肺癌專業委員會常務委員

• 深圳市抗癌協會腫瘤康復治療專業委員會常務委員

• 廣東省胸部疾病學會肺癌多學科治療專業委員會常務委員

• 深圳市醫學會呼吸病學會肺癌學組副組長

• 對肺癌綜合治療及慢性阻塞性肺疾病、支氣管哮喘慢性病管理有豐富經驗

參考文獻：

[1] Tamiya Y, Matsumoto S, Zenke Y, et al. Large-scale clinico-genomic profile of non-small cell lung cancer with KRAS G12C: Results from LC-SCRUM-Asia study. Lung Cancer. 2023 Feb;176:103-111.

[2] Veluswamy R, Mack PC, Houldsworth J, et al. KRAS G12C-Mutant Non-Small Cell Lung Cancer: Biology, Developmental Therapeutics, and Molecular Testing. J Mol Diagn. 2021 May;23(5):507-520.

[3] S. Gadgeel, D. Rodriguez-Abreu, E. Felip, et al. KRAS mutational status and efficacy in KEYNOTE-189: Pembrolizumab (pembro) plus chemotherapy (chemo) vs placebo plus chemo as firstline therapy for metastatic non-squamous NSCLC. 2019 ESMO, LBA5.

[4] Shi Z, Weng J, Niu H, et al. D-1553: A novel KRASG12C inhibitor with potent and selective cellular and in vivo antitumor activity. Cancer Sci. 2023;114(7):2951-2960.

[5] Li Z, et al. Garsorasib in KRAS G12C-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer: Updated Results from a Phase 2 Study. 2024 WCLC, OA14.03.

[6] Li Z, Dang X, Huang D, et al. Garsorasib in patients with KRASG12C-mutated non-small-cell lung cancer in China: an open-label, multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Respir Med. 2024 Aug;12(8):589-598.

[7] 國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄（2025版）

[8] Zhang B, Zhang Y, Zhang J, et al. Focal Adhesion Kinase (FAK) Inhibition Synergizes with KRAS G12C Inhibitors in Treating Cancer through the Regulation of the FAK-YAP Signaling. Adv Sci (Weinh). 2021 Aug;8(16):e2100250.

[9] Zhengbo Song, XingYa Li, et al. Safety and efficacy of ifebemtinib (IN10018) combined with garsorasib (D-1553) in KRAS G12C mutant solid tumors from a phase Ib/II study: Results from single-arm of non-small-cell lung cancer (NSCLC) and randomized part of colorectal cancer (CRC). 2025 ASCO, #8629.

[10] C.K. Lee, D.D.-X. Zhou, C.S.B. Brown, et al. Primary Endpoint Results from SHERLOCK: a Phase 2 trial of Sotorasib, Bevacizumab and Chemotherapy in Advanced KRAS G12C NSCLC. 2025 WCLC, OA08.04.

[11] Isermann T, Sers C, Der CJ, et al. KRAS inhibitors: resistance drivers and combinatorial strategies. Trends Cancer. 2025 Feb;11(2):91-116.

撰寫：Ari

審校：Ari

排版：Zelda

執行：Zelda

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