歷史性一刻！人類基因密碼被谷歌AI破解，DeepMind新作登Nature

智東西
作者 江宇
編輯 云鵬

智東西1月29日報道，今日凌晨，2024年諾貝爾化學獎得主、谷歌DeepMind CEO Demis Hassabis帶領團隊研發的AI基因組模型——AlphaGenome，登上了頂級期刊Nature（自然）最新一期封面。這是繼AlphaFold之后，DeepMind又一項重磅生命科學研究登上Nature。

AlphaGenome旨在解決生物學中一個長期未解的難題：人類基因組中約98%的非編碼區域雖然不直接產生蛋白質，卻調控著基因的開啟、剪接與表達，其變異常常與疾病風險密切相關，但難以用傳統手段解析。

為此，DeepMind研究團隊構建了一個全新AI架構，可輸入百萬堿基長度的DNA序列，并以單堿基分辨率，預測RNA表達量、剪接結構、染色質可及性、轉錄因子結合位點乃至三維結構等近6000項調控特征。

該項目論文題為《Advancing regulatory variant effect prediction with AlphaGenome（借助AlphaGenome技術提升調控變異的效應預測能力）》，也是首次有AI模型實現了對人類基因調控“從序列到功能”的統一建模。

過去40億年積淀的生命遺傳密碼，如今正被AI工具以“統一建模”的方式重新解碼。

DeepMind在2025年6月曾通過博客預告此項目，彼時AlphaGenome已向科研界開放預覽API，重點在于構建一個更具解釋力和泛化能力的DNA序列模型，作為一種“通用型變異解讀引擎”投入研究使用。

此次正式發表在Nature的版本中，DeepMind團隊不僅完成了全模態性能評估，更在多個疾病變異機制中展示了AlphaGenome的推理能力，包括如何準確預測TAL1致癌突變的激活機制，全面驗證了AlphaGenome在剪接、表達、染色質狀態等關鍵通路上的預測能力。

研究者認為，這一模型將為罕見病致因定位、新型治療靶點發掘、以及合成生物學設計等方向提供強有力的通用工具。

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-025-10014-0

一、百萬級DNA輸入和堿基級預測，突破“長序列”與“高分辨率”難題

AlphaGenome的核心創新之一，是首次將輸入DNA序列長度提升至100萬堿基（1Mb），同時在輸出層保持了堿基級別的預測精度。

這打破了以往模型在“長序列”與“高分辨率”之間的權衡。例如，以往的SpliceAI等模型雖然具備高分辨率，但受限于只能處理1萬堿基以內的短序列，難以捕捉遠距離調控。

而Enformer等模型雖能處理20萬至50萬堿基的長序列，卻需犧牲精度，用128bp等為單位分箱預測，無法精準描摹剪接位點、增強子與啟動子的細粒度結構。

在訓練流程上，AlphaGenome采取了“預訓練+蒸餾”的兩階段架構，通過多個TPU并行處理、序列平行化、U-Net結構和Transformer結合，既保留了細節，又擴大了上下文范圍。

▲AlphaGenome模型架構、訓練方案和綜合評估性能

在跨24項基因組軌跡任務中，AlphaGenome在22項上超越當前最佳模型；在26項變異效應預測中，有25項達到或超過當前SOTA模型的表現。

▲研究團隊基因組軌道上的預測性能進行了逐項評估

二、統一預測機制，變異影響“一鍵總覽”

與傳統模型需要分別針對不同任務（如剪接、表達、染色質結構）訓練不同網絡不同，AlphaGenome是第一個可在單次推理中同時輸出11類模態（modality）預測結果的統一模型。

它支持從一段DNA序列中，直接推斷出RNA表達水平、剪接位點及使用情況、染色質可達性、轉錄因子結合位點、組蛋白修飾模式、三維接觸圖譜等調控特征，且適用于人類與小鼠細胞在數千種不同細胞或組織類型中的表現。

這種“多模態聯合”結構為突變解析帶來了全新視角。

研究人員可以對任意一個DNA變異，通過模型快速預測它在多個調控層級的影響，并比較參考與突變版本的差異，進而推斷該變異是否會導致表達上調、剪接改變，或染色質狀態變化。

論文中特別展示了模型如何成功預測致癌突變激活TAL1基因的路徑機制，驗證了其在非編碼區變異解釋中的實際價值。

▲AlphaGenome對T-ALL中TAL1致癌突變的多模態預測示例

三、剪接預測能力升級，有望推動罕見病研究

RNA剪接異常是諸多罕見病（如脊髓性肌萎縮癥、囊性纖維化）的致病根源，但傳統AI模型往往只能識別剪接位點本身，而難以全面解析剪接使用率及剪接連接模式（splice junction）。

AlphaGenome首次在模型中引入了剪接連接點的直接預測能力（splice junction modeling），結合位點預測與使用率分析，構建出更完整的剪接調控圖譜。

在GTEx等數據集中，該模型成功預測多個已知致病突變對剪接的影響，在ClinVar和MPRA等數據集上亦取得當前最優的評估成績，在7個剪接效應任務中，AlphaGenome在6個上表現最佳。

▲AlphaGenome在剪接變異效應預測任務中達到SOTA水平

這項能力對于理解非編碼變異如何引發病理剪接、用于新型診斷方法開發具有重要推動作用。

結語：繼AlphaFold之后，DeepMind用AI再解“生命之書”

AlphaGenome的出現不僅為DNA序列建模設立了一個全新技術基線，也為生命科學研究者打開了一扇觀察遺傳調控全貌的新窗口。

其覆蓋廣泛模態、支持長序列輸入、具備單堿基預測精度的能力，使其在解碼基因調控代碼、理解變異影響路徑、指導合成DNA設計等領域具備廣泛前景，下一代疾病機制研究、罕見病診斷及合成生物學提供了通用工具基礎。

隨著模型向學術界開放，AlphaGenome或將成為“基因版AlphaFold”的有力繼任者。