2025年胃癌內科治療進展盤點——六大獎項

歲序常易，華章日新。 個人公眾號的常態化始于盛夏，因此只趕上金秋柏林的ESMO， 此刻，我將這些散落在半年光陰里的零散篇章，回顧上半年的素材，努力拼湊出一幅完整的拼圖。2025年胃癌內科治療的回顧輪廓，便由以下這六個“年度頒獎”徐徐展開。

【年度流量獎】——CLDN18.2

2025 年之于 CLDN18.2，是真正意義上“落地生根”的一年。伴隨 2024 年 zolbetuximab 先后在日本、歐美獲批，并于歲末最后一天獲批“壓哨”進入中國，全球關鍵市場的監管版圖基本拼齊，CLDN18.2 由此被正式確立為 HER2 陰性晚期胃癌一線治療的平行主軸。到了 2025 年，“ CLDN18.2查了嗎？”已成為臨床一線決策中標配一問。

Zolbetuximab 依托 SPOTLIGHT 與 GLOW 兩項Ⅲ期隨機研究，在 CLDN18.2 高表達、HER2 陰性晚期患者中，將基于 mFOLFOX6 或 CAPOX 的一線中位 OS 提升至約 18 個月和 14–15 個月，較對照組延長約 2–3 個月，HR 約 0.75–0.77，奠定了“化療＋zolbetuximab”作為該亞型一線標準的循證基礎。 同時，試驗也清晰描繪了其胃腸道毒性：惡心、嘔吐發生率明顯升高，部分可達 3 級，使臨床在療效、不良反應與經濟成本之間必須重新權衡；現實中，大量圍繞 CLDN18.2 的臨床試驗為部分患者提供了既能獲益又相對減輕經濟壓力的路徑。

更值得關注的是，CLDN18.2 的發展不應停留在“第二個 HER2 單抗故事”，而是在單抗奠定基礎之后盡快完成技術代際升級。HER2 通路已經給出清晰啟示：單抗可以開啟精準治療時代，但中后線格局往往最終由 ADC 等更高強度平臺重塑。 圍繞 CLDN18.2，一方面是以 CLDN18.2?ADC 為代表的“工程強化路線”，在一線、后線乃至圍手術期，通過更高效的細胞毒載荷和優化給藥策略爭取更深的腫瘤縮小和更高的緩解質量； 另一方面，尤其在中國，逐步形成以 CT041（satri?cel）為代表的 CLDN18.2?CAR?T 路線：早期和關鍵性試驗顯示，在高度篩選的晚期 G/GEJ 癌人群中，其緩解率和 PFS 顯著優于化療等標準治療，使實體瘤 CAR?T 首次在隨機對照研究中展示出明確優勢，但同時也面臨樣本量有限、全球多中心驗證不足以及可及性與成本等現實挑戰。

【年度流星獎】——FGFR2b

2025 年年中開始，FGFR2b 一度被推上聚光燈：FORTITUDE?101 頂線新聞公布 bemarituzumab＋mFOLFOX6 在 FGFR2b 過表達晚期胃/GEJ 癌中顯著改善 OS 和 PFS，并被公司描述為具有“臨床意義”的獲益，隨后在 ASCO、ESMO 等大會進入重點專場，輿論一度將其視作 HER2 陰性人群中繼 CLDN18.2 之后最有潛力接棒的一線新路徑。 但在完整數據展示后，興奮值明顯回落：延長隨訪顯示 OS 優勢主要集中于早期，隨對照組進入多線免疫和靶向治療，后期生存曲線趨同，中位 OS 絕對延長幅度遠低于“新 ToGA”式改寫預期，更接近邊緣增益；分層分析中不同 FGFR2b 表達閾值和臨床特征亞組獲益不均衡，也削弱了“全 FGFR2b 陽性一線必用”的論據。同時，研究系統呈現了 FGFR2b 抑制特有的眼毒性譜：角膜上皮改變、視物模糊等事件并不罕見，部分達到 3 級，需要頻繁眼科隨訪和劑量調整，疊加化療固有毒性，使這一路線難以被視作毒性負擔較輕的一線加成方案。

在這種“統計學陽性但臨床邊緣”的背景下，公司與監管的態度都顯得格外審慎。藥企一方面在新聞稿和學術會議上肯定 FORTITUDE?101 的積極信號，并提出將與監管機構進一步討論潛在申報路徑和人群定位，另一方面截至 2025 年底尚未出現針對全球一線適應癥明確、激進的注冊推進節奏，也沒有看到類似 CLDN18.2 那樣快速獲得優先審評或突破性認定的公開信息。 監管層目前更多停留在關注與溝通階段，并未釋放“短期內重塑一線標準”的強烈信號。由此，FORTITUDE?101 更像是一份“FGFR2b 確實可藥”的路徑證明，而非足以立即改寫 HER2 陰性晚期一線格局的通行證，這顆曾經高調劃過輿論夜空的“流星”，最終被還原為一束在小亞群內有價值、但難以托舉全局的探索之光。

【最內卷賽道】——HER2

2025 年，DESTINY?Gastric04 在 HER2 陽性晚期胃癌/GEJ 腺癌二線治療中順利“撞線”，鞏固了 T?DXd 的新標準地位。研究納入既往接受 trastuzumab 的不可切除或轉移性 HER2 陽性患者，將 T?DXd 與公認標準二線方案雷莫蘆單抗＋紫杉醇進行頭對頭對比，結果顯示中位 OS 由 11.4 個月延長至 14.7 個月（HR 0.70），并在 PFS 與客觀緩解率方面均取得顯著改善，使其在二線中的優勢基本無需再做療效層面的辯護。當前臨床關注的焦點更多轉向 ADC 特異毒性，尤其是間質性肺病/肺炎的早期識別和全程管理策略，而非療效本身。

在此基礎上，T?DXd 的研發邏輯順勢前移至一線。正在進行的 DESTINY?Gastric05（NCT06731478）置于現有“化療＋trastuzumab±PD?1”一線標準框架之上，將 T?DXd＋化療＋帕博利珠單抗等高強度組合與以 trastuzumab 為基石的傳統序貫路徑進行比較，其核心命題是：在起始治療階段即引入 ADC，能否在全程 OS 上超越“傳統一線＋后線 T?DXd”的序貫模式，從而推動 HER2 陽性胃癌從局部線別優化走向真正意義上的全程策略重構。

然而，zanidatamab 半路“搶位”，以 HER2 雙抗策略率先在一線 HER2 晚期胃癌人群中給出強信號。HERIZON?GEA?01 作為全球多中心 Ⅲ 期試驗，在北美、歐洲及亞洲多國同步開展，以 trastuzumab＋含鉑化療為對照臂，兩條實驗臂分別為 zanidatamab＋化療及 zanidatamab＋tislelizumab＋化療，直接在國際公認一線標準基礎上發起頭對頭挑戰。最新頂線結果顯示，兩實驗臂在 PFS 上均顯著優于對照，三聯組在 OS 上提前讀出有效性信號，使一線 HER2 治療格局不再是單純等待 T?DXd 前移，而是清晰演化為“HER2?ADC 與 HER2 雙抗兩條路徑”在一線位置上的正面對撞。展望未來，一線最終格局很可能取決于三點：OS硬核，安全性，誰找搭檔組團能力強。

在這一全球高度內卷的靶點賽道之下，中國市場的定位，已經從單純的“跟隨者”演變為真正的“軍備競賽練兵場”。HER2?ADC 方面，RC48（榮昌）、SHR?A1811（恒瑞）以及多條處于不同階段的本土管線相繼入局，形成對 T?DXd 體系的多點圍追；HER2 雙抗方面，在全球化布局的 zanidatamab 之外，KN026（康寧杰瑞）、TQB2930（正大天晴）等也已進入臨床開發，進一步加劇了本土賽道的密度與復雜度。可以預見，這條賽道在中國的一線、二線乃至圍術期場景，幾乎注定會被各類探索性研究“排滿”：一方面是在不同人群、不同線別上復刻或細微調整全球主流路徑，另一方面則是持續嘗試更具本土特色的多藥聯合與序貫策略。

就像昨天提到的 2025 肺癌回顧中，最擁擠的賽道是 EGFR?TKI 耐藥之后的治療窗口：國產 TROP2?ADC、PD?1/VEGF 雙抗等創新藥物已經獲批進入臨床，醫生雖然無法親自“造藥”，卻可以拼湊“大力丸”——雙藥化療+PD?1/CTLA4雙抗+抗血管藥物，。至于這些探索中有多少最終能走到Ⅲ期、真正改寫標準，短期內反而并非首要命題。對于不少團隊而言，在有限時間窗口內率先拿下一篇高質量論文、一個重要國際會議口頭報告，搶占學術與輿論的“聲量高地”，本身就已經成為這片“練兵場”最核心、也最現實的驅動力之一。

【年度幸運獎】——Durvalumab

在一線免疫競爭被PD?1卷成“紅海”的時刻，Durvalumab成了那位幸運玩家——錯過了晚期，卻意外在圍術期接住了掉落的機會。MATTERHORN研究憑借顯著改善EFS成功突圍，成為第一個在可切除胃/GEJ腺癌中實現圍術期免疫成功的方案。而這份幸運，某種意義上，是掌握節奏的結果。

回望免疫格局，BMS的納武利尤單抗因為全球市場的分工而“缺位”于主流GC圍術期路徑：西方由BMS主導，選擇了CheckMate?577式的術后輔助策略；而東方的小野制藥與ATTRACTION?5合作，則延續輔助化療方向并未布局術前。K藥的KEYNOTE?585則因未達主要終點而宣告失利。在多方“掉線”的背景下，Durvalumab反倒憑穩健設計與時機占得先機，成為圍術期免疫的第一個成功案例。

而中國的免疫力量尚處追趕之中。信達未全面進入該領域，百濟的Mountain?04雖啟動但尚在招募階段。對比之下，Durvalumab的“幸運”并非偶然，而是產業布局、研究節奏與競爭缺口疊加的結果。它讓人看到：在快速卷起的一線戰場之外，誰能在冷門時段押中未來，誰就能提前坐上新一輪開端的座位。

【年度微調免疫獎】——SHR?1701

SHR?1701 是一款同時靶向 PD?L1 與 TGF?βRII 的雙功能融合蛋白，希望在阻斷經典檢查點的同時，削弱 TGF?β 介導的免疫抑制，曾被視作“免疫 2.0”的代表路線之一。 在一線Ⅲ期研究中，SHR?1701 聯合 CAPOX 相比安慰劑＋CAPOX，在 HER2 陰性晚期胃/胃食管結合部腺癌中顯著改善 OS、PFS 和 ORR，并在 PD?L1 CPS≥1 亞組的事后分析中，將中位 OS 推至約 16–17 個月，死亡風險下降約 40%，同時 3 級及以上骨髓抑制指標略低于對照，呈現出“優效＋減毒”的特征。

之所以更適合稱作“年度微調免疫獎”，而非“年度新免疫獎”，關鍵在于它目前做的是“門檻調整”，而不是“版圖重繪”。現實臨床中，一線 HER2 陰性人群的免疫強化標準人群，已更多收緊到 PD?L1 CPS≥5，而 CPS 1–4 這一灰區在既往多項 PD?1 Ⅲ期研究中獲益有限，也因此在指南中逐漸被弱化；SHR?1701 并未去填補 PD?L1 陰性這一真正空白帶，而是將入選門檻從 CPS≥5“下探”至 CPS≥1，在統計上放大了人群，卻很難稱作對未覆蓋人群的實質性突破。 同時，其對照組仍是化療單藥而非“化療＋PD?1”這一在 CPS≥5 人群已形成事實標準的方案，決定了當前結果只能說明“SHR?1701＋化療優于化療單藥”，而無法回答在應加免疫的人群中，它與既有 PD?1 聯合方案相比究竟處于何種層級。

更深一層的背景在于，PD?L1＋TGF?β 這條機制路徑本身曾因 bintrafusp alfa 等項目在多瘤種關鍵試驗接連失敗而遭遇“高概念、低落地”的信心滑坡，國際主流對這一通路長期持審慎態度。 SHR?1701 恰恰是在胃癌這一特定適應癥、特定人群與特定化療骨架上，跑出了一組相對完整且一致的陽性數據，說明這條通路并非注定走不通，也為免疫從“廣譜加法”走向“機制升級＋人群精分”提供了一個頗具分量的中國樣本。 但在缺乏與 PD?1 頭對頭比較、缺少跨地區驗證以及隨訪尚需延長的前提下，更穩妥的評價是：SHR?1701 已經把“免疫 2.0 可以長成什么樣”勾勒得相當清楚，卻仍不足以宣稱“新一線標準已經誕生”。這份在機制與人群邊界上做出的“微調式前進”，足以支撐一個年度獎項，卻距離真正“加冕”為新一代一線核心，還需要下一輪更硬、也更直接的證據來補完。

【終身成就獎】：CheckMate 649 五年隨訪

作為晚期胃癌免疫治療的里程碑研究，CheckMate 649 在 2025 年 ASCO?GI 公布的五年隨訪結果，用一條始終“拉開的”生存曲線，將一線納武利尤單抗聯合化療與單純化療清晰地區分開來。 在 HER2 陰性晚期 GC/GEJC/EAC 人群中，聯合組不僅顯著延長中位 OS，更在 5 年時點依舊明顯優于化療單藥：全球總體五年 OS 率約 15%，而化療組仍停留在個位數區間，這種“拉到第 5 年還合不攏”的差距，在純化療時代幾乎難以想象。

在中文語境中，更常被引用的是中國隊列的五年隨訪結果：在這一人群中，一線納武利尤單抗＋化療相較化療單藥，不僅中位 OS 受益明確，更把長期生存實質性抬高——PD?L1 CPS≥5 患者的五年 OS 率為 24% 對 8%，所有隨機入組中國患者為 20% 對 7%，兩條曲線從起點到第 5 年始終保持分離。 站在 2025 年回望，CheckMate 649 已遠超一項單一試驗的意義，成為衡量晚期胃癌生存改善幅度的“金標準”曲線；將其命名為“年度終身成就獎”，正是對其在重塑胃癌治療格局、奠定長期生存新標準方面所作貢獻的致敬。

來源：施大夫的筆記本

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