影響全球3億多人！超過(guò)半世紀(jì)的探索，科學(xué)家正讓抑郁癥治療更高效

編者按：根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）數(shù)據(jù)，抑郁癥影響著全球超過(guò)3.3億人，是導(dǎo)致殘疾的主要原因之一。自上世紀(jì)中葉起，抑郁癥療法陸續(xù)出現(xiàn)，幫助部分患者改善癥狀。近些年來(lái)，科學(xué)家還在持續(xù)探索起效更快、療效更持久的新策略，讓更多患者受益。作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德一直以來(lái)依托“一體化、端到端”的CRDMO賦能平臺(tái)，助力全球合作伙伴，推進(jìn)包括抑郁癥等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病在內(nèi)的各類(lèi)疾病創(chuàng)新療法開(kāi)發(fā)，加速造福病患。

抑郁癥是一種由多因素共同作用的情感障礙性疾病，其核心特征包括持續(xù)的情緒低落、興趣與愉悅感喪失、認(rèn)知功能損害以及一系列生理癥狀。

過(guò)去，科學(xué)家對(duì)抑郁癥致病因素的探索主要集中在遺傳、壓力等方面。一些大規(guī)模分析發(fā)現(xiàn)，超過(guò)100個(gè)基因位點(diǎn)與抑郁癥風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，涉及突觸前囊泡運(yùn)輸（PCLO）、多巴胺能神經(jīng)傳遞、谷氨酸受體5（GRM5）以及神經(jīng)元鈣信號(hào)傳導(dǎo)等機(jī)制。然而，迄今尚未發(fā)現(xiàn)任何單一基因變異足以直接導(dǎo)致抑郁癥，因此難以通過(guò)直接靶向特定基因?qū)崿F(xiàn)有效治療。

除遺傳因素外，壓力也在抑郁癥的發(fā)生發(fā)展中扮演重要角色。大量研究證實(shí)，創(chuàng)傷性或應(yīng)激性事件等是抑郁癥的重要風(fēng)險(xiǎn)因素之一。長(zhǎng)期慢性壓力可能導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素持續(xù)升高，進(jìn)而引發(fā)突觸結(jié)構(gòu)改變與重塑，為抑郁癥的形成奠定病理基礎(chǔ)。此外，壓力誘發(fā)的小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞損傷，也能誘導(dǎo)小鼠出現(xiàn)抑郁樣行為。

遺傳與環(huán)境因素的研究加深了對(duì)抑郁癥病因的認(rèn)識(shí)，但在治療層面，長(zhǎng)期以來(lái)仍缺乏系統(tǒng)性的藥物干預(yù)策略。這一局面直到單胺假說(shuō)的出現(xiàn)才產(chǎn)生根本性改變。

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基于單胺假說(shuō)的抗抑郁療法

上世紀(jì)50年代，瑞士伯爾尼大學(xué)的研究人員提供了一組關(guān)鍵實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。他們給實(shí)驗(yàn)動(dòng)物注射了一種名為利血平的降壓藥，結(jié)果動(dòng)物大腦中幾種單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)——去甲腎上腺素、血清素（5-羥色胺）和多巴胺的水平急劇下降，而動(dòng)物則表現(xiàn)出了抑郁癥狀。幾乎同時(shí)，另一種抗結(jié)核藥物異煙肼的使用呈現(xiàn)出相反效果——這些化學(xué)物質(zhì)的水平提升，動(dòng)物也變得異常活躍。這一發(fā)現(xiàn)推動(dòng)了里程碑式的單胺假說(shuō)誕生：抑郁癥可能與大腦中單胺遞質(zhì)的失衡有關(guān)。

基于單胺假說(shuō)，第一代抗抑郁藥物應(yīng)運(yùn)而生。20世紀(jì)50年代末，三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥（TCA）和單胺氧化酶抑制劑（MAOI）登上歷史舞臺(tái)。TCA能阻止神經(jīng)遞質(zhì)再攝取，讓它們?cè)诖竽X突觸間隙停留更久；MAOI則抑制分解這些遞質(zhì)的酶，提高其濃度。大量抑郁癥患者對(duì)這類(lèi)藥物產(chǎn)生了積極反應(yīng)，但隨著臨床使用推廣，TCA與MAOI藥物的副作用也開(kāi)始顯現(xiàn)，患者會(huì)產(chǎn)生口干、視力模糊、血壓異常等癥狀。

隨著對(duì)單胺假說(shuō)的研究進(jìn)入分子層面，一個(gè)關(guān)鍵蛋白——血清素轉(zhuǎn)運(yùn)體（SERT）成為了新的焦點(diǎn)。SERT是位于神經(jīng)元突觸前膜的一種“回收泵”，其功能是將釋放到突觸間隙的血清素重新攝取回神經(jīng)元內(nèi)，從而終止信號(hào)傳遞。單胺假說(shuō)的一個(gè)核心推論是：抑郁癥患者的SERT可能“過(guò)度活躍”，導(dǎo)致血清素被過(guò)快回收，降低神經(jīng)傳遞效率。

基于這一精確的分子靶點(diǎn)，第二代抗抑郁藥——選擇性血清素再攝取抑制劑（SSRI）被設(shè)計(jì)出來(lái)。1987年，SSRI藥物氟西汀（Fluoxetine，商品名Prozac）獲得FDA批準(zhǔn)用于抑郁癥治療。它能選擇性、高親和力地結(jié)合并抑制SERT蛋白，阻斷血清素的再攝取過(guò)程。這使得突觸間隙中的血清素濃度持續(xù)升高，從而增強(qiáng)其在情緒、認(rèn)知和睡眠等神經(jīng)回路中的信號(hào)傳遞。

在SSRI的基礎(chǔ)上，新一代的抗抑郁藥物陸續(xù)出現(xiàn)，如選擇性血清素與去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI），這類(lèi)藥物能同時(shí)抑制血清素和去甲腎上腺素的再攝取，從而更廣泛地調(diào)節(jié)與情緒、動(dòng)力和疼痛相關(guān)的神經(jīng)環(huán)路。

新世紀(jì)的抗抑郁策略

然而，隨著SSRI廣泛應(yīng)用，單胺假說(shuō)的局限性也逐漸暴露。一些患者對(duì)SSRI并沒(méi)有產(chǎn)生預(yù)期的反應(yīng)。另外，盡管SSRI藥物能迅速提升單胺水平，但藥物真正起效卻需要數(shù)周時(shí)間。

正是在這一背景下，另一種分子進(jìn)入了抑郁癥治療領(lǐng)域。21世紀(jì)初，耶魯大學(xué)的研究者發(fā)現(xiàn)常用于麻醉的氯胺酮似乎具有潛在的抗抑郁效果，一些抑郁癥患者在麻醉醒來(lái)后，會(huì)描述一種奇特的、輕快的心情。

2000年8月發(fā)表的一項(xiàng)里程碑式研究，展示了難以置信的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)：?jiǎn)未温劝吠⑸湓?4小時(shí)內(nèi)使71%的重度抑郁患者癥狀顯著緩解，其中29%的患者幾乎實(shí)現(xiàn)了完全緩解。更關(guān)鍵的是，它在數(shù)小時(shí)內(nèi)起效，顯著快于SSRI藥物數(shù)周的起效時(shí)間。

機(jī)制上來(lái)看，氯胺酮并不依賴(lài)單胺遞質(zhì)系統(tǒng)發(fā)揮作用。它通過(guò)阻斷與學(xué)習(xí)、記憶和神經(jīng)可塑性相關(guān)的NMDA受體來(lái)調(diào)控谷氨酸信號(hào)通路，以此快速增強(qiáng)突觸可塑性，促使情緒相關(guān)神經(jīng)回路重新建立連接。由此，氯胺酮成為了一種基于全新機(jī)制的抗抑郁策略。

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后續(xù)的研究者通過(guò)化學(xué)修飾，開(kāi)發(fā)出了氯胺酮的S-對(duì)映體——艾氯胺酮。與氯胺酮相比，艾氯胺酮對(duì)NMDA受體的親和力更強(qiáng)，而致幻副作用更小。艾氯胺酮還被制成鼻噴霧劑形式，無(wú)需靜脈注射。

2019年3月，美國(guó)FDA正式批準(zhǔn)Spravato（esketamine）鼻噴霧劑上市，與口服抗抑郁藥物聯(lián)用，用于治療對(duì)已有療法產(chǎn)生抗性的成年嚴(yán)重抑郁癥患者。這是自氟西汀后誕生的具有全新作用機(jī)制的抗抑郁療法。

近幾年，一系列前沿研究進(jìn)一步揭示了氯胺酮的作用機(jī)制。2023年，《自然》雜志的一篇論文揭示了氯胺酮起效快以及療效持久的原因，研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)氯胺酮被谷氨酸受體捕獲，它并不是進(jìn)入到細(xì)胞內(nèi)部，而是整個(gè)滯留在離子通道內(nèi)，免于被快速代謝，從而持續(xù)阻斷下游神經(jīng)元的簇狀放電，達(dá)到長(zhǎng)效抗抑郁的效果。

一項(xiàng)發(fā)表于《科學(xué)》雜志的研究則提示，作為大腦的“反獎(jiǎng)賞中心”，外側(cè)韁核腦區(qū)（LHb）神經(jīng)元上的NMDA受體是氯胺酮起效的初始靶點(diǎn)。它像是多米諾骨牌的第一張牌，引起了下游海馬腦區(qū)的抗抑郁作用。例如，氯胺酮注射還能引起海馬腦區(qū)血清素和神經(jīng)生長(zhǎng)因子（BDNF）水平的升高。這項(xiàng)研究揭示的靶點(diǎn)與神經(jīng)環(huán)路，將有助于更精確、更有效的抑郁癥療法開(kāi)發(fā)。

神經(jīng)元之外的抗抑郁方向

在氯胺酮研究之外，還有一條路徑同樣在近些年來(lái)備受關(guān)注。有研究將注意力從神經(jīng)元本身，轉(zhuǎn)向了長(zhǎng)期被忽視的星形膠質(zhì)細(xì)胞。

在星形膠質(zhì)細(xì)胞表面，存在一種Kir4.1鉀離子通道。它的主要功能是清除神經(jīng)元放電后釋放的多余鉀離子，維持局部神經(jīng)環(huán)境的穩(wěn)定。在很長(zhǎng)時(shí)間里，Kir4.1被視為一種與情緒調(diào)控并無(wú)直接關(guān)聯(lián)的“背景型”分子。

近些年來(lái)自針對(duì)情緒負(fù)性調(diào)控中樞——側(cè)韁核的研究發(fā)現(xiàn)，在抑郁動(dòng)物模型中，側(cè)韁核區(qū)域的Kir4.1表達(dá)水平顯著升高。這種變化會(huì)導(dǎo)致局部神經(jīng)元活動(dòng)被持續(xù)抑制，從而壓制下游的獎(jiǎng)賞和多巴胺系統(tǒng)。

更引人注目的是，實(shí)驗(yàn)顯示僅通過(guò)上調(diào)Kir4.1的表達(dá)，就足以誘發(fā)抑郁樣行為；而降低其功能，則能明顯改善動(dòng)物的情緒表現(xiàn)。這一結(jié)果提示，抑郁狀態(tài)并不一定源于神經(jīng)元“過(guò)度活躍”，相反，某些關(guān)鍵情緒通路可能正處于被長(zhǎng)期“壓制”的狀態(tài)。

近期，《自然》的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)抑郁小鼠外側(cè)韁核的神經(jīng)元更可能出現(xiàn)爆發(fā)式放電，而在該腦區(qū)的星形膠質(zhì)細(xì)胞中過(guò)量表達(dá)Kir4.1，可以讓神經(jīng)元更加頻繁地爆發(fā)式放電，小鼠也會(huì)出現(xiàn)抑郁相關(guān)癥狀。相反，如果抑制Kir4.1的表達(dá)，爆發(fā)式放電的頻率就會(huì)下降，小鼠的抑郁行為也會(huì)減少。

最近還有研究報(bào)道了一種能顯著降低Kir4.1通道抑制活性的化合物，在小鼠實(shí)驗(yàn)中，該化合物能在1小時(shí)內(nèi)起效，快速發(fā)揮抗抑郁作用，即使多次給藥也沒(méi)有表現(xiàn)出耐藥性。同時(shí)，化合物在小鼠體內(nèi)吸收迅速，能有效穿透血腦屏障，這也為針對(duì)Kir4.1的抗抑郁療法提供了潛在方法。根據(jù)論文信息，藥明康德為研究提供了賦能支持。

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一體化CRDMO賦能平臺(tái)，加速全球合作伙伴CNS新藥研發(fā)

如今，CNS疾病的治療領(lǐng)域仍面臨著多項(xiàng)關(guān)鍵挑戰(zhàn)。例如，CNS疾病機(jī)制高度復(fù)雜且異質(zhì)性顯著；多種CNS疾病缺乏可靠的生物標(biāo)志物，制約了早期診斷與個(gè)體化治療；血腦屏障的存在限制了腦內(nèi)藥物遞送，成為CNS藥物開(kāi)發(fā)的天然壁壘。

盡管困難重重，但近些年來(lái)，監(jiān)管機(jī)構(gòu)已在CNS領(lǐng)域批準(zhǔn)了多款藥物的臨床批件或上市。在這一領(lǐng)域，藥明康德始終堅(jiān)持賦能全球合作伙伴，憑借一體化、端到端的CRDMO賦能平臺(tái)，致力于加速全球合作伙伴的CNS藥物研發(fā)進(jìn)程，加速創(chuàng)新療法的落地。

其中，針對(duì)CNS新藥研發(fā)領(lǐng)域的特殊挑戰(zhàn)，藥明康德建立了多項(xiàng)CNS專(zhuān)屬的藥物代謝與藥代動(dòng)力學(xué)（DMPK）能力。例如，其“漏斗”（Funnel）體外檢測(cè)模型展現(xiàn)出高度準(zhǔn)確性，能夠有效區(qū)分可穿透血腦屏障的藥物與因被動(dòng)擴(kuò)散能力不足或受外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白影響而無(wú)法進(jìn)入的藥物，幫助合作伙伴快速識(shí)別潛力候選療法，從而高效推進(jìn)研發(fā)進(jìn)程。

除了早期篩選，藥明康德還為合作伙伴提供多樣化的定制化研究策略，包括腦室內(nèi)或鞘內(nèi)給藥、微透析技術(shù)、在嚙齒類(lèi)和大型動(dòng)物模型中進(jìn)行腦脊液連續(xù)采樣、精確解剖和分離近20種不同腦區(qū)組織，以及利用全身自顯影（QWBA）全面展示藥物在腦內(nèi)的分布。這些能力不僅應(yīng)用于小分子藥物，也廣泛支持蛋白質(zhì)、寡核苷酸等大分子藥物，從早期篩選直至IND申報(bào)。

展望未來(lái)，藥明康德將繼續(xù)秉持“讓天下沒(méi)有難做的藥，難治的病”的愿景，加速全球合作伙伴的突破性療法的研發(fā)生產(chǎn)，支持CNS藥物研發(fā)進(jìn)步，造福全球患者。

參考資料：

[1] Cui, L., Li, S., Wang, S. et al. Major depressive disorder: hypothesis, mechanism, prevention and treatment. Sig Transduct Target Ther 9, 30 (2024). https://doi.org/10.1038/s41392-024-01738-y

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[3] FDA approves new nasal spray medication for treatment-resistant depression; available only at a certified doctor's office or clinic. Retrieved January 27, 2026, from https://www.prnewswire.com/news-releases/fda-approves-new-nasal-spray-medication-for-treatment-resistant-depression-available-only-at-a-certified-doctors-office-or-clinic-300807354.html

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[5] Yan Yang et al., Ketamine blocks bursting in the lateral habenula to rapidly relieve depression. Nature (2018) Doi: 10.1038/nature25509

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