Cell Metab丨夜間代謝崩潰：為何你的肝臟在夜晚更容易“受傷”？

撰文 |Qi

在當今社會，代謝功能障礙相關脂肪性肝病（MASLD）已成為全球最普遍的慢性肝病，影響約40%的成年人 ， 與肥胖、胰島素抵抗、2型糖尿病和心血管疾病緊密相連【1】。若不加以控制，MASLD可進展為炎癥（MASH）、肝硬化甚至肝癌，已成為全球肝移植增長最快的原因之一。長久以來，科學家們認為肝臟脂肪堆積主要是因為來自飲食或脂肪組織分解的脂肪酸過多，而肝臟自身合成脂肪（DNL）的過程又異?；钴S，同時脂肪的氧化和輸出能力不足 ， 但 這些過程在一天24小時中是恒定不變的嗎？

從果蠅到人類，幾乎所有的生命形式都受內在生物鐘（晝夜節律）的調控。在動物模型中，破壞生物鐘會直接導致肥胖和脂肪肝 ， 而 在健康人體中，早晨的葡萄糖耐受性最好，隨著一天推移逐漸下降。那么MASLD患者的代謝紊亂是否也存在顯著的晝夜差異？

近日，來自英國牛津大學的Jeremy W. Tomlinson和Thomas Marjot團隊在Cell Metabolism雜志上發表了一篇題為Human MASLD is a diurnal disease driven by multisystem insulin resistance and reduced insulin availability at night的文章，他們在白天和夜間對代謝功能障礙相關脂肪性肝?。∕ASLD）患者和超重對照者進行了代謝表型分析，主要結局是肝臟從頭脂肪生成（DNL）的晝夜變化，以及多項次要結局，包括肝臟葡萄糖生成、葡萄糖處置、血漿非酯化脂肪酸（NEFA）和全身葡萄糖氧化的變化，發現夜間代謝功能障礙是MASLD的一個標志，多種致病通路在夜間被上調，包括肝臟和外周胰島素抵抗、DNL以及系統性NEFA暴露。在體重減輕、肝脂肪減少后進行相同的檢測時，晝夜差異仍然存在，表明夜間代謝功能障礙可能是脂肪變性的主要驅動因素。這些發現將有助于確定 MASLD 患者在能量攝入、運動和藥物給藥方面的最佳時間窗口。

該團隊 招募了12名MASLD患者和12名無MASLD的超重對照者 ， 所有參與者接受了兩次完全相同的、長達6小時的精密代謝評估，一次在白天（7:00-13:00），一次在夜間（19:00-1:00），順序隨機 ， 且 嚴格控制混雜因素 對檢測的干擾。他們發現 當夜幕降臨，代謝開始“失控” ， 簡而言之，1）夜間胰島素抵抗與糖異生增強；2）在高劑量胰島素下，代表骨骼肌攝取利用葡萄糖能力的葡萄糖處置率（Rd）在MASLD患者夜間顯著降低。即使患者減重后肝臟脂肪減少，白天的Rd有所改善，但夜間的Rd依然紋絲不動；3）在MASLD患者中，胰島素夜間失去了對脂肪分解的抑制能力，導致大量NEFA持續涌入血液和肝臟；4）在相同的胰島素輸注速率下，MASLD患者夜間的血胰島素濃度顯著低于白天，原因可能在于分泌減少和清除加快，這種晝夜模式在健康對照中并不存在；5）健康人在夜間，肝臟DNL會生理性降低。這符合“夜間休息”的節律，但MASLD患者的肝臟DNL在夜間依然保持高位運轉，這意味著在胰島素抵抗和NEFA涌入的背景下，肝臟自身還在“加班”生產脂肪，加劇脂質堆積。

隨后，該 團隊進一步分析了血漿、脂肪和肌肉組織的蛋白質在晝夜間的變化。血漿中，生長分化因子15（GDF-15）在MASLD患者夜間顯著升高 ， GDF-15與酮體（脂肪氧化的產物）水平正相關，可能是一種應對代謝壓力的代償信號。脂肪組織中，DDAH1蛋白夜間上調，且與脂肪分解標志物正相關，可能反映了夜間脂肪組織功能障礙的代償反應 。 肌肉組織中，線粒體復合物I相關蛋白與葡萄糖處置能力密切相關，而ICMT等蛋白在夜間下調，可能與夜間肌肉胰島素敏感性降低有關。

為了 理清 夜間代謝紊亂是脂肪肝的因還是果， 他們 讓MASLD患者進行12周的生活方式干預，平均減重6.3%，肝臟脂肪含量顯著下降至接近正常水平。然而，重復代謝評估顯示 ， 盡管整體代謝指標改善，上述所有夜間的異常代謝模式——包括胰島素抵抗、胰島素分泌減少、脂肪分解不受控、DNL持續活躍——幾乎全部原封不動地保留了下來 。 這一結果強烈暗示，固有的、夜間特發的代謝節律紊亂，可能是驅動肝臟脂肪堆積的上游發動機，而不僅僅是脂肪肝帶來的后果。

這項研究重新定義了人們對MASLD的認識：不僅是一種代謝病，更是一種“晝夜節律失調病”， 因此， 未來MASLD藥物的臨床試驗和臨床應用必須考慮給藥時間 ， 確保藥物在夜間代謝崩潰最嚴重時達到峰濃度 。 此外， 鑒于夜間骨骼肌葡萄糖處置能力低下且難以通過減重改善，傍晚時段的運動或許能更有效地提升全天的血糖控制。

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.12.004

制版人： 十一

參考文獻

1. Wong, V.W.-S., Ekstedt, M., Wong, G.L.-H., and Hagstro¨ m, H. (2023). Changing epidemiology, global trends and implications for outcomes of NAFLD.J. Hepatol.79, 842–852. https://doi.org/10.1016/j.jhep. 2023.04.036.

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