移植藥學前沿文摘丨第39期:肝移植后代謝綜合征

編者按：“移植藥師主題（SOTP,Solid Organ Transplantation Pharmacy）月評”是由《藥學瞭望》編輯部聯合首都醫科大學附屬北京友誼醫院藥劑科崔向麗主任藥師共同發起的移植藥師相關學術月評專欄，每月以移植用藥為主題展開，旨在介紹國內外移植藥物治療熱點，幫助藥師快速了解有關領域的進展，提高移植藥學服務水平。我們期望本專欄能為醫藥領域的專家和研究人員提供深入了解相關熱點的平臺，并為尋求實用知識的一線移植藥師提供有益的參考和指導。

2024年8月，《Journal of Clinical and Experimental Hepatology》期刊發表了來自印度新德里肝膽科學研究所肝病科與肝移植科的Choudhury Ashok等學者的一篇綜述，提出肝移植后代謝綜合征因其高發性和嚴重臨床影響，已成為影響移植物長期存活的關鍵問題，以肥胖、高血壓、糖尿病及血脂異常為核心表現，顯著增加心血管事件、移植物脂肪變及腎功能損害的風險。本文旨在整合肝移植后代謝綜合征的危險因素、發病機制、診斷工具及防治策略，為改善肝移植受者長期預后提供循證依據。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.jceh.2024.101368

摘要

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是肝移植的第二大常見病因。隨著隨訪時間延長和生存率的提高，肝移植受者代謝綜合征的發病率逐年上升。移植后非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的復發（包括復發性與新發病例）較為普遍，但纖維化復發率較低。識別高危人群并加強代謝相關疾病的管理，對于維持移植肝健康至關重要，尤其在長期免疫抑制治療背景下。此外，因NASH相關肝硬化接受移植的患者面臨更高的心血管事件、腎臟事件及癌癥風險，需制定個體化照護策略。本綜述探討移植后代謝綜合征的危險因素、發病機制、診斷、預防策略、復發/新發NAFLD及個體化免疫抑制方案。

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前言

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）作為非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的進展形式，在NAFLD人群（占普通人群25–30%）中的患病率為5–10%。10–20%的NASH患者會進展為晚期纖維化和肝硬化。因此，因NASH相關肝硬化行肝移植（LT）的數量持續增加。移植后NASH復發已被證實普遍存在，可導致移植肝纖維化及肝硬化。肥胖、糖尿病、血脂異常和胰島素抵抗均與NASH發生相關，故NASH逐漸被視為代謝綜合征的肝臟表現。近期研究表明，NASH患者移植肝纖維化主要在移植后第一年進展，強調早期干預的重要性。NAFLD可與其他肝病（如慢性病毒性肝炎、自身免疫性肝病、酒精性肝病）共存，這與NAFLD的經典定義相矛盾。盡管已提出將NAFLD更名為代謝相關脂肪性肝病以強調其與代謝綜合征的關聯，但這一命名在移植后環境中的適用性尚待確認。

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移植后代謝綜合征（PTMS）：疾病負擔與意義

西方普通人群中代謝綜合征的年齡調整患病率為24%。近期一項涵蓋22個國家的薈萃分析顯示，全球NAFLD患病率為25%，其中南美洲（31%）和中東（32%）最高，其次為亞洲（27%）、美國（25.8%）和歐洲（25.8%）。

一項對3320108人的匯總分析發現，NAFLD總患病率為38.77%，瘦型和非肥胖人群分別為5.37%和29.78%。糖尿病（OR分別是3.80和3.46）和高血壓（OR分別是2.63和2.03）是瘦型及非肥胖NAFLD的顯著相關因素。近期另一項薈萃分析顯示，NAFLD復發率和新發率在移植后5年分別達82%和78%，預計到2030年，非酒精性脂肪肝進展為NASH的比例將從20%升至27%，新發失代償性肝硬化病例數將增長168%，NASH相關肝硬化對肝移植的影響預計增加59%。近期多項研究報道了NASH相關慢性肝病作為肝移植指征的增長趨勢（見表1）。

表1 肝移植后代謝綜合征患病率研究結果

注： CV：心血管；HDL：高密度脂蛋白；TG：甘油三酯；NA：未報告

PTMS基于肥胖、高血壓、糖尿病、高密度脂蛋白（HDL）和甘油三酯定義。根據NCEP ATP III標準，符合≥3項組分即可診斷為PTMS。近期有研究對原有標準進行了修改，采用BMI替代腰圍定義PTMS。預計PTMS總體發生率為43–59%，在因NASH相關或隱源性肝硬化移植的患者中高達90%。由于現有研究均為回顧性且存在選擇偏倚，需通過前瞻性多中心大樣本研究明確真實的疾病負擔。

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移植后NAFLD的危險因素

LT后NAFLD復發的危險因素包括移植后高甘油三酯血癥及移植前后高BMI。LT后新發NAFLD的危險因素包括使用他克莫司為主導的抗排斥方案、代謝綜合征、移植前移植物脂肪變及酒精性肝硬化移植指征。單中心研究顯示，33%的患者移植后出現新發NAFLD，高BMI、糖尿病、丙肝病毒（HCV）、體重增加及使用西羅莫司是其預測因素。近40%的患者出現顯著纖維化（≥F2），但新發NAFLD者的短期或長期生存率無顯著差異。

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LT后NAFLD/NASH的發病機制

移植受者代謝綜合征歸因于免疫抑制劑、飲食及缺乏運動等生活方式因素。發病機制分三步：

（1）脂肪變：在脂肪合成＞降解時發生。甘油三酯是脂肪肝中的主要脂肪成分，用于評估NAFLD嚴重度，但無直接肝毒性。脂肪變性程度不能預測肝損傷、炎癥或纖維化。而其他脂質（如脂肪酸、二酰甘油、氧固醇、膽固醇、磷脂）可損傷肝細胞。

（2）脂毒性：線粒體和過氧化物酶體脂肪酸氧化產生活性氧，耗竭抗氧化儲備，使肝細胞易受氧化應激損傷。另外，線粒體內脂肪酸破壞呼吸鏈，降低膜電位，促凋亡因子釋放，線粒體膜嚴重去極化抑制ATP合成。脂肪酸積累激活內質網應激并損害自噬進一步加重了脂毒性的發生。

（3）炎癥反應與啟動纖維化：①炎癥級聯放大：激活的炎癥反應加劇肝細胞損傷、凋亡和死亡。鐵蓄積加重肝臟氧化應激，增強脂肪酸氧化誘導的氧化損傷易感性。個體肝鐵含量差異，如HFE基因多態性、性別相關因素（月經/妊娠）及飲食偏好（膳食纖維/紅肉攝入）也是重要影響因素。因此，相同脂肪酸暴露水平可因肝鐵狀態差異產生不同脂毒性效應。②肝竇內皮細胞（LSECs）的核心作用：LSECs激活是血管新生所必需的，但過度激活的LSECs會與炎癥細胞及受損肝細胞相互作用，促進肝星狀細胞轉分化為收縮性、促纖維化的肌成纖維細胞，LSECs的異常激活參與門脈高壓和肝纖維化的發展。③纖維化惡性循環：肌成纖維細胞過度積累進一步推動纖維化進程，通過持續炎癥反應和生長相關信號，最終驅動纖維化進展和潛在促進肝癌發生。幸存肝細胞的去分化及增殖增強，和/或早期肝祖細胞的活化，是產生新肝細胞的關鍵步驟（見圖1）。

圖1 LT后NASH的發病機制

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PTMS的診斷

（1）侵入性方法：肝活檢是金標準，可明確病因并排除其他疾病，但具有侵入性、昂貴且存在采樣誤差和并發癥風險。

（2）非侵入性方法：

①影像學：超聲、CT、MRI、瞬時彈性成像（TE）及受控衰減參數（CAP）。活體肝移植中TE應用受限。

②生物標志物：APRI、FIB-4、MAFLD纖維化評分（NFS）。其局限性在于均包含血小板計數，而移植患者因門脈高壓和免疫抑制相關骨髓抑制常伴血小板減少，可能高估纖維化。

③TE數據：Karlas等研究顯示，移植后纖維化（LSM>7.9kPa）和肝硬化（LSM>12kPa）發生率分別為31%和13%，可能與肥胖受者比例高及隨訪時間長相關。Mikolasevic等報道輕度（CAP>238 dB/m）和重度脂肪變（>290 dB/m）發生率分別為68.57%和46.85%。Chayanupatkul等發現150例患者中70%存在脂肪變，其中40%為重度。

④血清標志物：移植后肝脂肪變與脂聯素、瘦素、HOMA2-IR及移植后糖尿病獨立相關。

血清細胞角蛋白18（CK-18）片段可無創診斷NASH（肝細胞凋亡時釋放），其預測NASH的合并AUC為0.82，CK-18還可預測移植后1年生存率。

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移植后復發與新發NAFLD

定義：移植后大量受者出現代謝綜合征，為NAFLD復發創造條件。NAFLD可在NASH移植受者中復發，或在非NASH病因受者中新發。組織學上復發與新發NAFLD無區別，區分僅基于臨床病史。目前認為移植肝中復發/新發NAFLD的組織學特征與移植前NASH相似。

診斷：復發性NASH更嚴重且不可逆，發生早于新發病例，支持二者為不同疾病實體。Narayan等通過超聲發現，78%的NASH移植患者出現NAFLD復發，44%在移植10年后新發NAFLD。活檢確診NASH的亞組中，部分患者在5年內進展為肝硬化且心血管事件更多。Saeed等分析17項研究顯示，移植后5年新發和復發NAFLD發生率分別為82%和78%，多因素分析提示移植后BMI和高脂血癥是危險因素。盡管NAFLD復發常見，但因進展性纖維化NASH發生率低，其對死亡率或移植物丟失的影響較小（5年移植物生存率良好）。

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PTMS的管理

PTMS管理的核心是風險因素及并發癥的預防、早期篩查和及時治療。NASH移植受者心血管事件、惡性腫瘤和腦血管意外風險更高，需更精細管理。目前缺乏移植后篩查、診斷和管理指南，但應定期評估代謝合并癥、腎毒性和惡性腫瘤。常見免疫抑制劑對代謝綜合征不同組成部分的影響和管理見表2。

（1）移植后肥胖

移植后肥胖和體重增加的患病率為30-70%，重點是預防體重增加（因其關聯高血壓、高脂血癥和糖尿病）。大部分患者體重增加發生在移植后第一年，中位增重5kg/年或增重初始體重的7.3%，需在移植早期加強干預，干預措施如下：

①基礎治療：飲食和運動為主，但失敗率高。隨機對照試驗顯示運動+飲食組與對照組相比，在體重、脂肪量和瘦體重增加無差異，但患者的依從率較低（37%）。

②藥物：奧利司他相對安全但療效有限；其他藥物如氯卡色林、納曲酮/安非他酮、芬特明等因藥物相互作用或缺乏研究證據，不推薦用于移植受者。

③手術：胃束帶術因免疫抑制人群植入異物且效果差而不適用；胃旁路術增加營養不良風險。袖狀胃切除術術后6個月體重平均減少55.5%，未發生排斥反應，肝腎功能及鈣調磷酸酶抑制劑（CNI）血藥濃度穩定。

（2）移植后糖尿病

移植后新發糖尿病（NODAT）的發病率約1/3，主要危險因素包括CNI、肥胖和胰島素抵抗。80%的NODAT發生在術后1個月內，顯著影響移植結局。管理措施如下：

①目標：糖化血紅蛋白<7%。

②治療：早期以胰島素+糖尿病飲食為主，口服降糖藥為輔。

③藥物選擇：二甲雙胍（非蛋白結合、原型排泄）優于磺脲類或噻唑烷二酮類（增重風險），腎衰竭時禁用二甲雙胍（乳酸酸中毒風險）。需每年進行視網膜檢查、尿蛋白監測及足部護理。

（3）移植后高血壓

移植前少見，移植后發生率約70%。糖皮質激素（通過鹽皮質激素效應）和CNI（誘導腎血管/全身血管收縮）是主要病因。管理包括限鈉、戒煙、戒酒、規律運動。

治療藥物包括：鈣通道阻滯劑（如氨氯地平）為首選（可拮抗CNI血管收縮），硝苯地平可能升高CNI濃度，β受體阻滯劑和袢利尿劑是備選。ACEI/ARB可能加重高鉀血癥，但可保護CNI引起的腎損傷并減少蛋白尿。回顧性分析顯示，ACEI可能降低移植后新發NAFLD風險。CNI方案的高血壓發生率高于mTOR抑制劑（mTORi），若藥物控制不佳需調整免疫方案。

（4）移植后血脂異常

2/3肝移植受者會發生血脂異常，其是心血管事件的重要危險因素。他克莫司和環孢素均可導致血脂異常，但他克莫司較輕。西羅莫司也可影響胰島素信號通路并致血脂異常，若聯用CNI則風險更高，飲食調整通常無效。治療策略包括：

①他汀類：耐受性良好，普伐他汀（20mg/日，CYP450非依賴代謝）證據最充分。阿托伐他汀和瑞舒伐他汀可作為備選，可能輕微降低CNI濃度。

②魚油：適用于孤立性高甘油三酯血癥（>200mg/dL），安全性號且藥物相互作用少，對CNI濃度影響小。

③貝特類：吉非羅齊或非諾貝特可輕微升高CNI濃度（吉非羅齊無腎毒性），應避免與CNI聯用（毒性風險）。

④依折麥布：研究證實其在移植受者中安全，但療效較差。

（5）PTMS與心血管風險

約1/4肝移植受者存在冠心病，冠脈事件風險較匹配對照高>50%。NASH受者心血管事件風險顯著增高，可能提示NASH有導致動脈粥樣硬化的傾向。Albeldawi等

表2 常見免疫抑制劑對代謝綜合征不同組成部分的影響和管理

注：mTORi：哺乳動物雷帕霉素靶蛋白抑制劑；HbA1c：糖化血紅蛋白；PPAR-g：過氧化物酶體增殖物激活受體；VLDL：極低密度脂蛋白；LDL：低密度脂蛋白；ACEI：血管緊張素轉換酶抑制劑。

證實，移植時高齡、男性、新發糖尿病、移植后高血壓及使用嗎替麥考酚酯是心血管事件的的獨立危險因素，合并高血壓和糖尿病的受者心血管事件風險翻倍。按病因分析，NASH受者移植后1年和3年心血管事件風險（15.3%和19.3%）顯著高于原發性膽汁性膽管炎/硬化性膽管炎患者。Johnston等報道移植受者缺血性心臟事件相對風險為3.07，心血管死亡風險為2.56。Vanwagner等發現NASH受者移植后1年心血管事件風險增加4倍，但患者/移植物生存率無差異。

（6）移植后NAFLD與移植物結局

NASH肝硬化受者的移植物/患者生存率與其他病因相當，但美國近期分析提示NASH受者移植后1年死亡風險高于HCV或酒精性肝病患者，且隨年齡增長上升，11.5%死亡歸因于心腦血管疾病。最新數據表明， NASH肝硬化受者結局可能不如既往預期樂觀。

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PTMS預防策略（見表3）

表3 PTMS預防策略

隨著認知提升和移植護理的改善，PTMS日益受關注，其發病率高達50–100%（最高見于NASH/隱源性肝硬化移植受者）。移植后NAFLD在糖尿病、高血壓、CNI使用、高齡受者及脂肪變供肝中更常見。管理需綜合減重、運動及合理免疫抑制等方式。

參考文獻：Choudhury A, Singh SP, Desmukh A, et al. Post-Liver Transplant Metabolic Syndrome. J Clin Exp Hepatol. 2024;14(4):101368.

譯者介紹

王震寰，北京友誼醫院藥劑科，主管藥師，臨床藥師。研究方向：臨床藥學，循證藥學。

審稿專家

崔向麗，北京友誼醫院藥劑科副主任，博士，主任藥師（執業醫師），碩士生導師。

研究方向：肝腎移植藥學、藥物警戒、藥物經濟學。發表論文180余篇，SCI 33篇。

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