腹痛腹瀉反復纏人？最新研究｜雙靶向工程化外泌體精準重編程T細胞照亮炎癥性腸病治療新路徑

每天跑廁所十幾次、腹痛如絞，癥狀好轉沒幾天又復發，這是數千萬炎癥性腸病患者的日常煎熬。作為主要包括克羅恩病和潰瘍性結腸炎的慢性非特異性疾病，其核心癥結在于腸道持續炎癥與免疫失調，好發于15至35歲的青壯年群體，不僅打亂求學就業節奏，還可能引發腸穿孔、癌變等嚴重并發癥。

盡管靶向TNF-α、IL-12/23等靶點的生物制劑和小分子藥物已投入臨床，但30%至50%患者會出現原發性無應答或后續療效下降，且廣譜免疫抑制帶來的全身毒性讓患者顧慮重重。如何在精準恢復免疫平衡的同時，不影響全身免疫監視功能，成為該領域亟待解決的難題。近期，Signal Transduct Target Ther發表的一項創新性研究，通過雙靶向工程化外泌體實現免疫精準調控，為破解這一困境帶來了新希望。

工程化外泌體的構建與基礎免疫調節作用

研究團隊以沃頓膠間充質干細胞為外泌體來源，通過BMI1過表達聯合缺氧預處理，顯著增強其免疫調節功能。這類經改造的外泌體保留了CD9、CD63等經典標志物，同時高表達CCR2、CXCR4趨化因子受體，使其能夠精準靶向炎癥腸道組織。此外，外泌體還富集了TGF-β、IL-10等多種免疫調節蛋白，在右旋糖酐硫酸鈉誘導的小鼠結腸炎模型中，展現出顯著的治療效果。

圖1 BMI1/缺氧預處理的沃頓膠間充質干細胞來源外泌體對右旋糖酐硫酸鈉誘導的小鼠結腸炎的治療效果

實驗數據顯示，接受治療的小鼠體重下降明顯緩解，疾病活動指數顯著降低，結腸縮短現象得到改善，腸道組織的炎癥浸潤和中性粒細胞積累也大幅減少。體外實驗中，該外泌體還能有效抑制人外周血單個核細胞來源的CD4?和CD8?T細胞增殖，減少IFN-γ?Th1和IL-17A?Th17細胞比例，同時增加CD25?FOXP3?調節性T細胞數量，并重編程記憶T細胞表型向初始表型傾斜。

miR-27a-3p的關鍵作用：靶向PHB1調控T細胞命運

通過miRNA測序與功能驗證，研究團隊確定miR-27a-3p是工程化外泌體發揮免疫調節作用的核心分子。該微小RNA可直接靶向線粒體支架蛋白PHB1，而PHB1作為Th17細胞生物能量代謝的關鍵調控因子，其表達被抑制后，能顯著減少Th17細胞極化，同時促進調節性T細胞增殖。

圖2 工程化沃頓膠間充質干細胞來源外泌體中富集的免疫調節microRNA及其對人T細胞的免疫調節作用

進一步機制驗證表明，miR-27a-3p通過結合PHB1的3'非編碼區直接抑制其表達，進而阻斷T細胞受體信號通路下游分子激活，最終實現T細胞增殖和效應分化的雙重抑制。當使用miR-27a-3p抑制劑時，外泌體的免疫抑制作用被顯著逆轉，充分證實PHB1是其功能靶點。

圖3 富含miR-27a-3p的外泌體通過靶向PHB1抑制T細胞增殖和分化

雙靶向外泌體的協同增效與安全性驗證

為進一步提升治療效果，研究團隊構建了同時表達PD-L1并包裹miR-27a-3p的雙靶向外泌體。這種外泌體通過表面PD-L1與活化T細胞的PD-1結合，激活SHP2介導的去磷酸化過程，抑制ZAP70和AKT磷酸化，阻斷T細胞受體信號；同時通過miR-27a-3p靶向PHB1調控線粒體代謝，形成雙重協同抑制效應。

圖4 過表達PD-L1且富含miR-27a-3p的外泌體通過PD-1通路調控抑制效應T細胞反應并促進FOXP3+調節性T細胞誘導

功能實驗顯示，雙靶向外泌體對T細胞增殖的抑制效果顯著優于單一靶向外泌體或對照制劑，能更有效地降低Th1/Th17細胞比例，提升調節性T細胞數量。轉錄組分析也證實，經其處理的T細胞中，IFN-γ、IL-17A等炎癥因子表達下調，FOXP3、IL-10等調節性基因表達上調。安全性評估顯示，該外泌體靜脈注射后未引起小鼠肝腎功能異常，主要器官也無組織病理學損傷，展現出良好的安全性。

臨床樣本與動物模型的雙重驗證

在炎癥性腸病患者來源的結腸類器官模型中，雙靶向外泌體可維持上皮細胞活力和屏障完整性，不影響細胞分化和組織結構，也未誘導細胞毒性。而在人源化三硝基苯磺酸誘導的結腸炎小鼠模型中，系統給予雙靶向外泌體后，小鼠體重下降、疾病活動指數升高的趨勢得到顯著抑制，結腸長度恢復，腸道黏膜炎癥浸潤減輕。

圖5 富含PD-L1/miR-27a-3p的外泌體在人源化結腸炎模型中恢復Th17/調節性T細胞平衡并減輕T細胞驅動的炎癥

進一步分析發現，外泌體可優先富集于炎癥腸道組織并被CD4?T細胞攝取，顯著降低結腸組織中IL-17A、IFN-γ、TNF-α等炎癥因子的mRNA水平，同時提升血清IL-10濃度，有效恢復Th17/調節性T細胞平衡。單細胞RNA測序結果顯示，雙靶向外泌體可重編程CD4?T細胞亞群分布，增加FOXP3?調節性T細胞比例，尤其是具有強抑制功能的亞型，同時下調細胞毒性Th1樣細胞和耗竭效應T細胞比例，推動免疫微環境向耐受狀態轉變。

小結

這項研究創新性地構建了PD-L1/miR-27a-3p雙靶向工程化外泌體平臺，通過“表面免疫檢查點結合+胞內微小RNA調控”的雙重機制，實現了對炎癥T細胞的精準重編程。該方案既通過PD-1/PD-L1通路直接抑制效應T細胞活化，又借助miR-27a-3p/PHB1軸調控T細胞代謝，有效恢復Th17/調節性T細胞平衡，同時維持腸道上皮完整性，避免了傳統治療的全身毒性風險。

與傳統間充質干細胞治療相比，工程化外泌體以無細胞形式克服了移植效率和安全性顧慮，兼具靶向性、有效性和可擴展性。這一突破性研究為炎癥性腸病提供了兼具精準性、有效性和安全性的無細胞治療新策略，未來有望推動相關療法進入臨床，為患者帶來更優質的治療選擇，也為其他T細胞驅動的炎癥性疾病治療提供了寶貴借鑒，推動炎癥性疾病治療進入精準靶向時代。

參考文獻：

Oh MK, Park HS, Chae DH, et al. Engineered extracellular vesicles reprogram T cells by targeting PD-1 and PHB1 signaling in inflammatory bowel disease. Signal Transduct Target Ther. 2025;10(1):418. Published 2025 Dec 25. doi:10.1038/s41392-025-02516-0IF: 52.7 Q1

撰文 | 生物谷

編輯 | 阿拉斯加寶

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