Science丨人為什么會(huì)得流感？于曉方團(tuán)隊(duì)破解病毒跨物種傳播的關(guān)鍵機(jī)制

禽流感、非典、艾滋病……這些令人“聞風(fēng)喪膽”的傳染病，其源頭往往可追溯至禽類、蝙蝠、猴子等動(dòng)物——病毒從它們身上跨越物種屏障，迅速傳向人類。這類疾病的可怕之處在于，它們總在人類毫無防備的時(shí)候突然來襲，既沒有明顯征兆，也總是狡黠地變換傳播方式。

因此，對于當(dāng)前的傳染病防治來說，如何精準(zhǔn)預(yù)測，是領(lǐng)域內(nèi)急需的變革性突破。

2026年2月27日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院腫瘤研究所所長于曉方教授團(tuán)隊(duì)，在Science發(fā)表研究論文

STING–NF-κB signaling builds an influenza spillover barrier

機(jī)體如何“拉響免疫警報(bào)”

回顧歷史，多次流感大流行都與禽源甲型流感病毒（Influenza A virus，IAV）有關(guān)，它也因此被認(rèn)為是潛在的全球公共衛(wèi)生威脅之一。

“我和傳染病打了一輩子交道，它們都是非常聰明的生物，還有很多生存‘智慧’是人類沒有破解的。”于曉方分享，禽流感病毒雖然能跨越物種的阻隔侵入人體，但在人類百萬年進(jìn)化得來的先天免疫屏障防御之下，病毒在人源細(xì)胞中的復(fù)制能力受到了明顯限制，繁殖能力被削弱。

那在遇到病毒時(shí)，人體免疫的第一道“警報(bào)”是如何響應(yīng)的？

在免疫學(xué)和腫瘤學(xué)的研究領(lǐng)域，1986年發(fā)現(xiàn)的NF-κB和2013年 發(fā)現(xiàn)的cGAS-STING兩條信號(hào)通路一直是研究熱點(diǎn)。其中，cGAS-STING信號(hào)通路是天然免疫系統(tǒng)中關(guān)鍵的DNA“識(shí)別器”，負(fù)責(zé)鑒別胞內(nèi)的異常DNA，參與到多種免疫反應(yīng)中。

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，cGAS-STING在流感病毒感染過程中可被激活，并通過NF-κB信號(hào)通路抑制病毒復(fù)制，構(gòu)成人類抵御流感病毒的重要先天免疫屏障。

通過構(gòu)建并系統(tǒng)篩選STING點(diǎn)突變體庫，研究團(tuán)隊(duì)首次鑒定出STING蛋白中一個(gè)重要結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，也是開啟NF-κB信號(hào)通路的“開關(guān)”——第90位氨基酸（Gly90）。當(dāng)Gly90變?yōu)锳la90，STING激活NF-κB并發(fā)揮抗病毒作用的能力明顯受損，證明了G90是激活NF-κB信號(hào)并限制流感病毒復(fù)制的關(guān)鍵一環(huán)。

“STING G90與NF-κB信號(hào)通路的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子結(jié)合，成為連接cGAS-STING和NF-κB兩條通路之間的‘橋梁’。”于曉方說，團(tuán)隊(duì)也在人體呼吸道原代細(xì)胞及點(diǎn)突變動(dòng)物模型中進(jìn)一步驗(yàn)證了STING-NF-κB對于禽流感的限制作用。

免疫系統(tǒng)的天然屏障

在此基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)比較了野生型STING與G90A突變體所誘導(dǎo)的基因表達(dá)差異，繼而鑒定出一類由NF-κB調(diào)控、但不同于傳統(tǒng)干擾素刺激基因（ISGs）的抗病毒效應(yīng)分子——NF-κB刺激基因（NSGs）。

通過功能篩選，研究人員發(fā)現(xiàn)GADD34是其中在抑制流感病毒復(fù)制中的關(guān)鍵“衛(wèi)士”。當(dāng)上游的cGAS-STING通路被激活，“開關(guān)”G90會(huì)上調(diào)GADD34的表達(dá)，大量的抗病毒“衛(wèi)士”GADD34就迅速出擊，破壞流感病毒的“心臟”。

進(jìn)一步的研究顯示，GADD34在人體呼吸系統(tǒng)中高度表達(dá)，能夠通過抑制流感病毒聚合酶活性限制病毒復(fù)制，且這一抗病毒作用不依賴其經(jīng)典的磷酸酶功能，揭示了其在先天免疫防御中的全新角色。

自NF-κB通路被發(fā)現(xiàn)至今已四十年，如今，GADD34的成果解析為這條經(jīng)典通路拓寬了全新的研究維度。“我們團(tuán)隊(duì)之所以始終將NF-κB通路作為研究重點(diǎn)，因?yàn)樗俏覀冊诎滩⊙芯款I(lǐng)域的‘老朋友’了。多年來，我們圍繞它研究VPX等病毒蛋白的作用機(jī)制，對其調(diào)控規(guī)律有著長期且深入的研究。”于曉方說。

突變造就的跨物種傳播力

既然，人體內(nèi)多重防御屏障能夠保護(hù)機(jī)體不輕易被感染，那狡猾的病毒是鉆了哪個(gè)漏洞，實(shí)現(xiàn)由動(dòng)物向人的跨物種傳播？

通過分析傳染病數(shù)據(jù)庫中，十幾種跨物種傳播的流感病毒，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，人源流感病毒編碼的M1蛋白能夠有效拮抗人源STING–NF-κB–GADD34抗病毒通路，而禽源流感病毒的M1蛋白在這一方面能力明顯不足。

后續(xù)研究揭示了流感病毒應(yīng)對人體免疫屏障的進(jìn)化策略：M1蛋白第115位氨基酸是由纈氨酸（Val）向異亮氨酸（Ile）的進(jìn)化突變，這一突變顯著增強(qiáng)了病毒對人源STING通路，尤其是STING G90A的拮抗能力，從而提高其在人體細(xì)胞中的復(fù)制適應(yīng)性。

M1的這個(gè)優(yōu)勢突變位點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)，將成為它落在人類手中的重要“把柄”。于曉方舉例：“比如，針對在鳥類中廣泛傳播的病毒，我們就可以緊密監(jiān)測其M1蛋白的突變，將其作為流感病毒由鳥傳人風(fēng)險(xiǎn)的重要分子標(biāo)志物。”

依托浙江大學(xué)腫瘤研究所及浙大二院的臨床科研平臺(tái)，于曉方團(tuán)隊(duì)將腫瘤學(xué)研究與感染性疾病防控緊密結(jié)合。該研究成果不僅加深了對人類先天免疫系統(tǒng)在阻斷禽流感跨物種傳播中作用機(jī)制的認(rèn)識(shí)，為流感大流行風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測和防控策略提供了重要理論依據(jù)NSGs的廣譜抗病毒潛力，在腫瘤免疫，自身免疫病，神經(jīng)性疾病中的功能是值得期待的科學(xué)研究方向。

浙大二院2023級(jí)博士研究生葉潤鑫、浙江大學(xué)腫瘤研究所王松狄、浙大二院放療科住院醫(yī)師胡贏為本文共同第一作者。于曉方、吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院教授魏偉為本文共同通訊作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1126/science.ads4405

制版人： 十一

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