【反應匯總】常見吲哚合成反應匯總

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吲哚環廣泛存在于具天然產物中，是自然界中最為豐富的雜環化合物之一。1866年，化學家Adolf von Baeyer首次通過人工方法合成了吲哚，并證實了吲哚的化學結構。最初，吲哚類雜環化合物的合成并沒有得到廣泛關注。直到19世紀50年代，科學家發現一些具有重要生理活性的物質含有吲哚環結構。此后，以吲哚為母核的的研究得到深入開展并取得了重大成果。現在 ，已有超過4000種天然產物被鑒定具有吲哚環結構，吲哚類化合物在化工、材料、農藥等領域的應用也越來越廣。 尤其在生物醫藥方面，吲哚類衍生物具有結構多樣性的特點，是生物活性分子和先導化合物的重要來源。下面小編對之前文章中有關合成吲哚的反應進行匯總，方便大家學習交流。

一、

通過疊氮基乙酸酯與芳香醛縮合可以得到 2-疊氮基-3-芳基丙烯酸酯，其加熱環合生成吲哚2-羧酸酯衍生物，一般而言只有富電子的芳環（帶推電子苯環，呋喃，噻吩，吡咯）可通過該方法環合。由于反應放出氮氣，在環合時一定要嚴格控制2-疊氮基-3-芳基丙烯酸酯滴加速度及反應瓶敞口，否則很容易噴發出來。（Hemetsberger indole synthesis）

二、

1989年，意大利化學家G. Bartoli等人報道了取代硝基苯和過量的格氏試劑在低溫下反應，然后在水溶液中后處理得到取代吲哚，鄰取代的硝基苯產率很高。由鄰取代的硝基苯（或亞硝基苯）和烯基格氏試劑制備7-取代吲哚的反應被稱為 Bartoli吲哚合成法 。 在這反應被開發之前，其實有很多用于合成吲哚骨架的類似反應，如，在這些反應中，確唯獨沒有一種能夠合成7位取代吲哚的反應，此反應 是制備 7-取代吲哚的較好方法。 Bartoli 吲哚合成的優點在于這個反應可以在碳環和雜環上都引入取代基。

三、

鄰硝基甲苯類化合物和甲酰胺縮醛（如DMFDMA）縮合得到trans-β-二烷基胺基-2-硝基苯乙烯，接著還原得到吲哚類化合物的反應。

此反應原料鄰硝基甲苯(衍生物)易得，反應條件溫和，產率較高，因此常用作Fischer吲哚合成的替代方法。還原方法一般通過加氫，但當分子內有敏感官能團（比如：Br，I都可或烯烴等）存在時可通過化學還原如：NH2NH2-RaneyNi, 鐵粉，TiCl3, 鋅粉還原得到吲哚。

四、

α-芳胺基酮和過量的芳香胺環化得到2-芳基吲哚的反應。

五、

Cadogan反應是指鄰硝基苯乙烯1或鄰硝基芪類化合物和亞磷酸三酯或三烷基膦反應生成氮賓2，接著環化生成吲哚3的反應。Sundberg 吲哚合成反應則是鄰疊氮基苯乙烯4通過氮賓中間體2合成吲哚3的反應。

六、

費舍爾吲哚合成是一種簡單快速的由醛或酮和芳基聯氨出發的環化生成多取代吲哚的合成方法。反應中生成的苯腙在酸催化下加熱重排消除一分子氨得到2－取代或3－取代吲哚衍生物。在實際操作中，常可以用醛或酮與等當量的苯肼在酸中加熱回流得到苯腙，其在酸催化下立即進行重排、消除氨而得到吲哚化合物。常用的催化劑有氯化鋅、三氟化硼、多聚磷酸，AcOH， HCl, 三氟乙酸等。

近年隨著偶聯反應的開發，人們開發出了更簡便的偶聯反應方法。費舍爾吲哚合成法一直廣泛應用于生物堿和醫藥合成領域，甚至是不可或缺的手法。芳基鹵化物和腙通過Buchwald-Hartwig偶聯得到芳基腙的合成方法也被開發出來(Buchwald改良)。

，由醛或酮和芳基肼反應得到芳基腙，接著環化生成多取代吲哚的合成方法。對于一些不容易制備得到的芳基肼，則可以考慮利用芳胺作為底物通過直接得到芳基腙然后關環得到吲哚。 β-酮酯和重氮鹽在堿或酸催化下制備腙 ，接著關環得到吲哚的反應，被稱為 Japp-Klingemann-Fischer吲哚合成反應 。1948年，Findlay和Dougherty最早將這兩個反應連用，用于制備吲哚【Findlay, S. P. and Dougherty, G., J. Org. Chem. , 1948 , 13, 560】。

七、

Fukuyama吲哚合成反應是由東京大學的福山透等人發現的自由基環化反應，可實現多取代吲哚的合成，分為第一代合成法和第二代合成法。通常用三丁基氫化錫作為自由基還原劑、AIBN或三乙基硼為自由基引發劑。該反應可用于合成含多取代吲哚結構的天然產物，如 aspidophytine、長春花堿和番木鱉堿，2002年，福山首次實現長春花堿的全合成。

八、

次氯酸化合物，β-羰基硫化物和堿依次加入到苯胺或取代苯胺中一鍋法得到3-硫代烷氧基吲哚的反應被稱為Gassman吲哚合成反應。硫代烷氧基可以氫化去掉或者用Raney鎳還原。

九、

化學當量的Pd(II)催化劑氧化環化鏈烯基苯胺得到吲哚的反應。反應機理和Wacker氧化類似。

十、

1991年，R.C. Larock首先報道了在鈀催化下由2-碘苯胺和取代炔烴關環合成吲哚的反應。在以后的幾年中Larock的團隊又對此反應的應用范圍進行了進一步的擴展。在鈀催化下，鄰碘苯胺和二取代炔烴進行雜環化合成2,3-二取代吲哚的反應被稱為Larock吲哚合成反應。

十一、，Madelung吲哚合成(Madelung Indole Synthesis)

1912年，W. Madelung首先報道了在隔絕空氣條件下利用兩倍當量的乙醇鈉高溫加熱將N-苯甲酰基鄰甲基苯胺轉化為2-苯基吲哚的反應。Madelung同時發現利用其他分子量更大的脂肪族醇鹽（如正戊醇鈉）可以提高產率。在強堿條件下N-酰基鄰烷基苯胺進行分子內關環生成相應的取代吲哚的反應被稱Madelung吲哚合成反應。1924年，A. Verley利用氨基鈉作為堿也可以用于Madelung吲哚合成反應。

十二、

對苯醌和β-胺基巴豆酸酯縮合得到5-羥基吲哚的反應。

十三、

N-羥基苯胺與丙炔酸酯在DMAP催化下縮合合成3-羧酸吲哚衍生物的反應。

十四、

堿催化下鄰硝基甲苯類似物和草酸乙酯縮合，進而還原，關環得到吲哚-2-甲酸類似物的反應。

十五、，

對于2，3位沒有取代基的吲哚，一般工業上大多采用硝基苯的衍生物出發合成，鄰甲基、鄰甲酰基、鄰氰乙基、鄰乙烯基、及鄰位有氫的硝基苯衍生物都可通過相應的方法得到吲哚。

十六、

十七、

十八、通過分子內的合成吲哚

DABCO作堿，在DMF中反應效果較好。

十九、

含有烯丙胺結構的鄰鹵代苯胺發生分子的Heck反應制備吲哚的反應。

二十、Hinsberg 2-吲哚酮合成

二級芳香胺與乙二醛的亞硫酸氫鈉加成物為原料合成2-吲哚酮的反應

二十一、

Beayer吲哚酮合成反應

鄰硝基苯乙酸在酸性條件下還原關環得到吲哚酮的反應， Beayer吲哚酮合成反應 。von Baeyer在1878年首先報道。

二十二、利用2-乙氧基-乙烯基錫試劑通過合成吲哚

鄰鹵代芳胺首先和三正丁基-(2-乙氧基-乙烯基)錫發生Stille偶聯反應，然后在酸性(一般用醋酸)催化作用下關環，生成吲哚，氮雜吲哚和二氮雜吲哚類化合物。

【化學經緯】

二十三、Blaise吲哚合成反應【】

反應機理

二十四、Robinson-Foulds吲哚合成反應

反應機理

二十五、

2-N-酰基胺基苯基酮在低價鈦（TiCl3/KC8)存在下進行分子內的還原烯基化反應得到2,3-二取代的吲哚的反應。此反應最早在1991年由Furstner首先報道【Tetrahedron Lett., 1991, 32, 6695】。

二十六、

苯胺和氯乙腈進行 Sugasawa反應后，生成的酮還原后關環可以生成吲哚，此反應成為Sugasawa吲哚合成反應。

二十七、巧用C2合成子合成吲哚

CAS: 1201905-61-4

鄰氯代雜環芳胺和(E)-1-乙氧乙烯基-2-硼酸頻那醇酯先進行, 接著在乙酸催化下關環得到氮雜吲哚，此方法可以合成各種吲哚及氮雜吲哚。

【J. Org. Chem. 2010, 75,11–15】

二十五、其他

【化學空間】

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【化學空間】

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【全合成】

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【CBG資訊】

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