Cell | 鄭慧團(tuán)隊(duì)揭示蛋白丙酮酸化修飾導(dǎo)致高血糖人群抗病毒免疫力降低

高血糖人群抗病毒免疫力低下，且在感染病毒后更容易發(fā)展為臨床重癥。這一現(xiàn)象廣泛影響著血糖升高人群的健康，并危及臨床重癥患者的生命。然而，高血糖降低機(jī)體抗病毒免疫力的詳細(xì)機(jī)理至今尚不明確。

2026年2月27日，四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院、四川省人民醫(yī)院、電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院鄭慧教授團(tuán)隊(duì)在Cell期刊上發(fā)表了一篇題為"Pyruvate is a natural suppressor of interferon signaling by inducing STAT1 protein pyruvylation"的研究論文，揭示了高糖抑制機(jī)體抗病毒免疫力的重要機(jī)理：糖酵解代謝終產(chǎn)物丙酮酸能夠共價(jià)修飾蛋白底物，形成STAT1蛋白丙酮酸化修飾（Pyruvylation），從而抑制了一型干擾素（Type-I Interferon, IFN-I）抗病毒免疫活性。

糖酵解（Glycolysis）作為生物體高度保守的核心代謝通路，將葡萄糖分解為丙酮酸（Pyruvate），后者在有氧條件下進(jìn)入三羧酸循環(huán)（TCA），無(wú)氧條件下生成乳酸（Lactate）。丙酮酸代謝異常與二型糖尿病、癌癥等多種疾病密切相關(guān)，但其非代謝功能此前尚未被報(bào)道。此外，文獻(xiàn)表明丙酮酸的下游代謝產(chǎn)物乳酸可通過(guò)蛋白質(zhì)乳酸化修飾調(diào)控 DNA 修復(fù)、腫瘤發(fā)生等生物學(xué)過(guò)程。然而，丙酮酸能否修飾蛋白底物仍是領(lǐng)域內(nèi)的空白，蛋白丙酮酸化修飾的生物學(xué)意義更值得深入探索。同時(shí)，臨床觀察顯示高血糖會(huì)加重 SARS-CoV-2 等病毒感染的嚴(yán)重程度，但高血糖調(diào)控機(jī)體抗病毒免疫的詳細(xì)分子機(jī)制尚不明確。

該研究發(fā)現(xiàn)，糖酵解代謝終產(chǎn)物丙酮酸能夠顯著抑制IFN-I信號(hào)傳導(dǎo)通路，抑制干擾素刺激基因（ISGs）的表達(dá)，從而降低了機(jī)體IFN-I介導(dǎo)的抗病毒免疫防御力。糖酵解作為生物體內(nèi)高度保守的代謝途徑，其代謝產(chǎn)物丙酮酸在能量代謝、細(xì)胞穩(wěn)態(tài)等過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。該研究揭示了丙酮酸作為IFN-I免疫信號(hào)的抑制分子參與抗病毒免疫調(diào)控的一個(gè)新角色。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，丙酮酸可作為小分子供體，與IFN-I信號(hào)通路中的關(guān)鍵信號(hào)蛋白STAT1發(fā)生共價(jià)結(jié)合，形成STAT1蛋白丙酮酸化修飾。研究者通過(guò)質(zhì)譜鑒定了STAT1 K201是其丙酮酸化修飾的關(guān)鍵位點(diǎn)。機(jī)制上，STAT1蛋白的丙酮酸化修飾抑制了STAT1與STAT2的結(jié)合，進(jìn)而抑制了IFN-I信號(hào)通路的傳導(dǎo)，最終減弱了IFN-I信號(hào)的強(qiáng)度。高糖條件下，體內(nèi)STAT1蛋白丙酮酸化修飾顯著增加，從而減弱了機(jī)體IFN-I介導(dǎo)的抗病毒免疫力。

為了分析STAT1丙酮酸化修飾的功能重要性，研究人員制備了STAT1-K201R knockin（KI）小鼠。分析表明，STAT1-K201R KI小鼠各臟器中STAT1丙酮酸化修飾水平顯著降低。通過(guò)給小鼠注射mIFNβ，研究人員發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，STAT1-K201R KI小鼠各臟器中誘導(dǎo)的干擾素刺激基因（ISGs）水平更高。同時(shí)，利用VSV病毒感染模型，研究人員發(fā)現(xiàn)STAT1-K201R KI小鼠體內(nèi)病毒誘導(dǎo)的ISGs水平更高，各臟器VSV病毒載量顯著降低。

模式圖：STAT1蛋白丙酮酸化修飾抑制IFN-I抗病毒免疫力

值得強(qiáng)調(diào)的是，該研究通過(guò)一系列深入探索，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)很多蛋白質(zhì)都能發(fā)生蛋白丙酮酸化修飾，表明蛋白丙酮酸化修飾是機(jī)體中廣泛存在的一種蛋白質(zhì)翻譯后修飾。丙酮酸是所有細(xì)胞必需的功能性代謝分子。因此，未來(lái)對(duì)調(diào)控生理或病理功能的關(guān)鍵蛋白進(jìn)行丙酮酸化修飾（Protein Pyruvylation）的深入分析，將有望為人們?nèi)胬斫鈾C(jī)體生理功能或疾病發(fā)生發(fā)展提供科學(xué)依據(jù)，并可能為臨床疾病的治療提供新的策略。

綜上，這項(xiàng)研究在國(guó)際上首次鑒定了蛋白丙酮酸化修飾（Protein Pyruvylation），闡明了蛋白丙酮酸化修飾抑制機(jī)體抗病毒免疫的機(jī)制，并揭示了高糖促進(jìn)STAT1蛋白丙酮酸化修飾進(jìn)而抑制IFN-I抗病毒免疫防御力的詳細(xì)機(jī)理。這一研究有望為增強(qiáng)高血糖人群的日常抗病毒免疫防御力提供新思路，并為血糖升高的病毒感染患者提升抗病毒免疫力從而防治臨床重癥（如病毒性膿毒癥等）提供了新靶點(diǎn)。同時(shí)，該研究為未來(lái)深入探究丙酮酸化修飾對(duì)機(jī)體生理和病理功能的作用奠定了基礎(chǔ)。

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00110-8

學(xué)術(shù)合作組織

（*排名不分先后）

戰(zhàn)略合作伙伴

（*排名不分先后）

轉(zhuǎn)載須知

【非原創(chuàng)文章】本文著作權(quán)歸文章作者所有，歡迎個(gè)人轉(zhuǎn)發(fā)分享，未經(jīng)作者的允許禁止轉(zhuǎn)載，作者擁有所有法定權(quán)利，違者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

近期直播推薦

點(diǎn)擊主頁(yè)推薦活動(dòng)

關(guān)注更多最新活動(dòng)！