納米抗體+穿膜肽：納米抗體眼藥水——告別每月一針，眼底病治療的新曙光

2026年1月，上海交通大學附屬第一人民醫院聯合復旦大學等單位在Advanced Science》發表一項眼科重磅研究，首次報道了一款名為Pene/LQ015的納米抗體眼藥水，可在非人靈長類模型中通過連續滴眼有效抑制脈絡膜新生血管，療效媲美玻璃體注射，且安全性良好。

研究流程：
納米抗體文庫篩選 → 獲得超強效抗VEGF納米抗體Nb20（IC50比貝伐珠單抗強14.7倍）→ 人源化改造為雙價LQ015 → 與穿膜肽穿透素類似物非共價復合 → 體外細胞攝取與抗血管生成驗證 → 兔眼組織分布優化配比 → 小鼠OIR模型驗證療效 → 食蟹猴激光CNV模型30天連續給藥驗證療效與安全性

一、為什么是突破？——“滴眼”取代“扎針”的范式革命

本研究首次實現了納米抗體通過眼藥水形式高效遞送至眼底，并在非人靈長類模型中證明其療效。核心突破在于：將超強效抗VEGF納米抗體（LQ015）與帶正電的穿膜肽穿透素類似物通過非共價靜電結合，在不改變抗體結構的前提下，實現了對血-視網膜屏障的突破。這為眼底新生血管疾病提供了一種非侵入性、可連續給藥、患者依從性高的全新治療范式。

二、實驗邏輯：“篩-改-穿-驗”四步走

研究者從“如何讓抗體滴進眼睛”這一核心挑戰出發，設計了層層遞進的實驗邏輯：

• 第一步：篩出“最強子彈”。從羊駝源納米抗體文庫中篩選抗VEGF納米抗體，獲得候選克隆Nb20，其阻斷VEGF與VEGFR2結合的IC50達0.015 μg/mL，比臨床藥物貝伐珠單抗（0.22 μg/mL）強14.7倍。

• 第二步：工程化改造。將Nb20人源化并構建為雙價形式LQ015，活性進一步提升，且對兔、鼠、猴VEGF均有交叉識別，為臨床前研究奠定基礎。

• 第三步：解決“穿透”難題。利用帶正電的穿膜肽穿透素類似物與帶負電的LQ015通過靜電吸附形成復合物。在角膜上皮細胞和RPE細胞中驗證，3:1摩爾比可實現高效細胞內攝取。

• 第四步：體內驗證。在兔眼中優化配比（3:1視網膜-脈絡膜濃度達887.8 ng/mL）；在小鼠OIR模型和食蟹猴激光CNV模型中驗證療效。

  
  

• potency 碾壓：LQ015阻斷VEGF-VEGFR2的IC50僅0.022 μg/mL，比阿柏西普強3.9倍、比康柏西普強4.0倍、比貝伐珠單抗強20倍（圖2E）。

• 眼底濃度達標：兔眼連續滴眼7天（3:1配比），視網膜-脈絡膜復合物中LQ015濃度達887.8 ± 135.2 ng/mL（1小時），遠超治療閾值（圖4B）。

• 猴模型療效顯著：食蟹猴激光CNV模型連續滴眼30天，4級CNV滲漏面積顯著減小，至第39天療效優于單次玻璃體注射組（圖6B）。

• 組織分布驗證：第39天猴眼視網膜-脈絡膜LQ015濃度仍達193.8 ± 51.68 ng/mL，證實持續給藥可維持治療水平（圖6D）。

• 安全性無憂：30天連續滴眼未引起眼壓、血液學指標、ERG視網膜功能異常（圖6E-F，圖S4）。

  
  

四、深度討論：穿膜肽如何“偷渡”納米抗體？

本研究最精妙之處在于非共價靜電復合策略的機制與應用思考：

• 為何是穿透素類似物？穿透素（pAntp）本身帶強正電荷（+8），可通過靜電吸附與帶負電的LQ015形成復合物。其穿膜機制包括：1）與負電荷細胞膜靜電結合，誘導膜流動性增加和脂筏重排；2）通過小窩蛋白和網格蛋白介導的內吞作用實現跨細胞轉運。本研究中的穿透素類似物序列經過優化（RWIKIWFWWRRMKWKK），正電性更強，穿膜效率更高。

• 非共價 vs 共價優勢：非共價結合避免了化學修飾對抗體活性的影響，同時可通過調整摩爾比優化配方。這為后續臨床轉化提供了靈活的制劑開發空間。

• 給藥路徑猜想：兔眼分布數據顯示，角膜途徑并非主要通路（房水濃度低），而視網膜-脈絡膜濃度高，提示結膜-鞏膜-脈絡膜-視網膜通路是納米抗體進入眼底的主渠道。這一發現為未來設計眼底靶向眼藥水提供了理論依據。

與現有抗VEGF療法（玻璃體注射）相比，Pene/LQ015眼藥水具有無可比擬的優勢：

• 患者體驗革命：從每月一針到每日滴眼，徹底告別注射恐懼、眼內感染風險、高眼壓等并發癥。

• 療效持續優化：玻璃體注射藥物濃度呈脈沖式下降（峰谷波動），而連續滴眼可實現穩態濃度維持。猴模型中，30天滴眼組最終療效反超單次注射組，提示長期維持治療的優勢。

• 制劑簡單，放大可行：LQ015可在酵母系統中高效表達（2.0 g/L，純度>95%），穿膜肽為化學合成，二者簡單混合即可，避免了復雜的化學偶聯工藝。

• 廣譜適用性：LQ015可識別多種屬VEGF（人、兔、鼠、猴），為臨床前毒理/藥效評價提供了便利；且對VEGF家族其他成員無交叉反應），特異性高。

六、意義與展望

本研究不僅提供了一款極具臨床轉化潛力的候選藥物，更開創了納米抗體+穿膜肽非共價復合物用于眼底非侵入遞送的新范式：

• 臨床意義：Pene/LQ015有望成為糖尿病視網膜病變、濕性AMD等眼底新生血管疾病的維持期治療首選，與玻璃體注射形成“誘導-維持”序貫療法，大幅降低注射頻率和醫療負擔。

• 技術平臺價值：該策略可推廣至其他眼底靶點（如PDGF、補體、IL-6等）的納米抗體或蛋白藥物，為眼科生物制劑的非侵入遞送提供通用解決方案。

• 下一步方向：研究者已明確下一步將開展IND enabling研究和Ⅰ期臨床試驗。同時，該配方經優化后或可拓展至角膜新生血管、新生血管性青光眼等前節疾病。

Chen C, et al. Continuous Suppression of Pathological Retinal and Choroidal Neovascularization in Cynomolgus Monkeys via Noninvasive Ophthalmic Delivery of a Novel Anti-VEGFA Nanobody and Proprietary Penetratin Analog Formulation. Adv Sci. 2025; e2504660. doi: 10.1002/advs.202504660.

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