Cell子刊：靶向Mfn2可延長(zhǎng)健康壽命并改善機(jī)體代謝功能

內(nèi)皮細(xì)胞 (ECs) 是重要的代謝守門人，但它們?cè)诖x健康中的作用仍不明確。線粒體在能量代謝中發(fā)揮至關(guān)重要的作用，靶向線粒體功能有望使內(nèi)皮細(xì)胞適應(yīng)不斷變化的代謝需求。

近日，來(lái)自巴塞羅那大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究團(tuán)隊(duì)在Cell Metabolism雜志發(fā)表題為”Deletion of Mfn2 in endothelial cells triggers a mitohormetic response that improves systemic metabolism and healthspan in mice“的文章。

該研究探討了內(nèi)皮細(xì)胞中的線粒體動(dòng)力學(xué)蛋白對(duì)全身代謝的影響，發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮細(xì)胞中Mfn2基因的缺失會(huì)在脂肪血管中誘導(dǎo)線粒體興奮效應(yīng)，增強(qiáng)抗氧化防御、線粒體功能和脂質(zhì)氧化，最終改善代謝結(jié)果。

代謝穩(wěn)態(tài)的維持依賴于動(dòng)態(tài)的、多向的器官間通訊過(guò)程。大多數(shù)研究集中于主要代謝組織之間的相互作用，即肝臟、骨骼肌、脂肪組織、胰腺和大腦，并已證實(shí)此類通訊途徑的改變會(huì)導(dǎo)致肥胖和2型糖尿病（T2D）。

內(nèi)皮細(xì)胞（ECs）位于心血管系統(tǒng)的管腔內(nèi)壁，調(diào)控著多種生物學(xué)過(guò)程，包括止血、炎癥、血管生成以及血液與組織之間的物質(zhì)和細(xì)胞交換。內(nèi)皮細(xì)胞的普遍性、豐富性和巨大的表面積凸顯了其重要性。這些獨(dú)特的功能和解剖學(xué)特征使內(nèi)皮細(xì)胞能夠同時(shí)監(jiān)測(cè)全身和局部信號(hào)，整合這些信號(hào)，并協(xié)調(diào)相應(yīng)的反應(yīng)。由于其在調(diào)節(jié)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的供需方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用，內(nèi)皮細(xì)胞常被稱為機(jī)體的“代謝守門人”。然而，內(nèi)皮細(xì)胞作為全身代謝的潛在貢獻(xiàn)者所受到的關(guān)注度目前仍較低。

線粒體是細(xì)胞能量代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)器，協(xié)調(diào)效應(yīng)機(jī)制以適應(yīng)不斷變化的代謝環(huán)境和需求。線粒體功能的一個(gè)關(guān)鍵方面是其動(dòng)態(tài)行為，這種行為使其能夠與其他細(xì)胞器相互作用，并通過(guò)分裂和融合形成線粒體網(wǎng)絡(luò)。

線粒體融合主要由動(dòng)力蛋白相關(guān)的GTP酶蛋白線粒體融合蛋白（MFN）1和2介導(dǎo)。從生理學(xué)角度來(lái)看，線粒體動(dòng)力學(xué)構(gòu)成了一種基本的適應(yīng)機(jī)制，以確保細(xì)胞在包括代謝挑戰(zhàn)在內(nèi)的各種壓力下維持穩(wěn)態(tài)和存活。

營(yíng)養(yǎng)波動(dòng)與線粒體形態(tài)之間的相互作用在多種細(xì)胞類型中均有較多報(bào)道，線粒體動(dòng)力學(xué)在經(jīng)典代謝組織中對(duì)維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)的重要性也同樣如此。由于內(nèi)皮細(xì)胞依賴糖酵解產(chǎn)生ATP，線粒體在內(nèi)皮細(xì)胞中的作用一直被忽視。新興研究表明，充足的線粒體呼吸和功能對(duì)于血管生成至關(guān)重要。然而，內(nèi)皮細(xì)胞線粒體在生物能量學(xué)之外的意義尚未完全闡明。

本研究探討了線粒體動(dòng)力學(xué)決定因素在內(nèi)皮細(xì)胞 (EC) 代謝健康中的作用，發(fā)現(xiàn)飲食誘導(dǎo)肥胖小鼠白色脂肪組織 (WAT) 中的內(nèi)皮細(xì)胞存在線粒體融合缺陷。然而，成年小鼠內(nèi)皮細(xì)胞中Mfn2基因（而非Mfn1 基因）的缺失會(huì)引發(fā)適應(yīng)性線粒體興奮效應(yīng)，并伴隨全身代謝和健康壽命的改善。

總而言之，該研究揭示了內(nèi)皮細(xì)胞 Mfn2 與線粒體興奮效應(yīng)之間意想不到的聯(lián)系，這種聯(lián)系有助于全身代謝和衰老健康。

參考文獻(xiàn)：

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(26)00012-4