Nature | 喻國燦/梁廷波/章琦團隊提出胰腺靶向脂質納米顆粒新機制，為精準治療打開新通道

胰腺疾病，包括胰腺癌、自身免疫性胰腺炎以及糖尿病等，已成為全球重大公共健康負擔。據統計，全球約有超過8億人受到不同類型胰腺疾病的影響。近年來，以mRNA為代表的核酸治療迅速崛起，特別是在新冠疫苗成功應用之后，mRNA-脂質納米顆粒（LNP）遞送體系被證明是一種高效、安全的基因表達平臺。然而，與肝臟、脾臟等器官相比，胰腺在體內解剖結構復雜、血供和微環境特殊，導致外源性納米藥物難以實現有效富集和精準遞送，成為限制mRNA療法在胰腺疾病中應用的關鍵瓶頸。

2026年2月25日，清華大學喻國燦、浙江大學梁廷波和浙江大學章琦團隊在Nature期刊上在線發表題為Pancreatic-targeted lipid nanoparticles based on organ capsule filtration的研究論文。該研究首次提出一種具有普適意義的“器官囊膜過濾機制”（capsule-filter-mediated pancreatic-targeted,CAMP機制），并據此構建出一種可高效靶向胰腺的脂質納米顆粒AH-LNP，為胰腺疾病的精準治療提供了全新策略。

一、發現“囊膜過濾機制”：尺寸決定去向

研究團隊首先從解剖結構入手，比較了腹腔主要器官的組織結構。結果發現，肝臟、脾臟、腎臟等器官外包裹有較厚的致密囊膜，而胰腺僅被一層相對薄弱的結締組織覆蓋。研究者提出假設：這些器官囊膜可能作為一種“尺寸篩選器”，限制大尺寸納米顆粒進入，而對缺乏厚囊膜的胰腺則更為通透。

通過構建不同粒徑（約50 nm、150 nm和300 nm）的LNP并進行腹腔注射實驗，研究發現：直徑約300 nm的大顆粒LNP在體內顯著富集于胰腺，其胰腺生物發光信號強度是肝臟的3.64倍；而小顆粒則主要分布于肝臟和脾臟。進一步在多種納米體系（脂質體、聚合物納米粒、二氧化硅納米粒等）中驗證，均呈現類似的尺寸依賴性分布規律，證明該“囊膜過濾機制”具有廣泛適用性。

這一機制被命名為Capsule-filter-mediated pancreatic-targeted（CAMP）機制，首次從物理結構層面揭示了胰腺靶向遞送的核心原理。

二、構建AH-LNP：實現精準高效胰腺遞送

盡管大尺寸顆粒更易富集胰腺，但其細胞攝取和mRNA翻譯效率較低。為兼顧體內富集與細胞轉染效率，研究團隊設計了39種氨基酸修飾的離子化脂質，并篩選出具有最佳性能的精氨酸-組氨酸雙肽修飾脂質（AA76），最終優化形成AH-LNP配方。

AH-LNP在腹腔液中可與蛋白結合，粒徑動態增大至約360 nm，從而利用CAMP機制富集胰腺；同時，其表面吸附富含極低密度脂蛋白（VLDL）相關蛋白，可通過VLDL受體（VLDLR）介導的胞吞進入胰腺細胞，實現高效mRNA表達。

蛋白質組學分析顯示，AH-LNP表面富集多種載脂蛋白，如APOE、APOB等，形成類似天然VLDL顆粒的“蛋白冠”。抑制VLDLR表達后，mRNA表達水平顯著下降，證實VLDLR介導攝取是其關鍵通路。

三、跨物種驗證：具備臨床轉化潛力

為驗證該體系的臨床可行性，研究團隊在大鼠、兔、犬、豬以及非人靈長類動物中進行驗證。結果顯示，AH-LNP在多種動物中均表現出近90%的胰腺選擇性表達，而傳統LNP則主要集中于肝臟。

在非人靈長類動物中，利用89Zr標記并通過PET–CT成像，AH-LNP顯示出顯著的胰腺聚集，其胰腺/肝臟攝取比值是對照組的548倍，顯示出高度物種一致性和良好安全性，為未來臨床轉化奠定基礎。

四、實現長期基因編輯：干預自身免疫性胰腺疾病

研究團隊進一步將CRISPR–Cas9系統封裝入AH-LNP，用于在NOD小鼠模型中下調MHC-I表達，以減輕自身免疫攻擊。結果顯示，在注射180天后，AH-LNP組仍維持約90%的MHC-I下調水平，而對照LNP組效果顯著減弱。

單細胞測序分析發現，AH-LNP主要轉染胰腺間質干/祖細胞群體，這些細胞具有增殖和分化潛能，使編輯效應得以長期維持。相比之下，對照組主要轉染成熟巨噬細胞，導致療效短暫。

這一結果表明，AH-LNP不僅實現精準定位，更在細胞層面實現“功能選擇性轉染”，為慢性胰腺疾病提供了持久治療新策略。

五、增強胰腺癌免疫治療效果

在胰腺癌模型中，AH-LNP遞送編碼IL-2的mRNA，實現胰腺局部高表達IL-2，顯著增強T細胞活化。與傳統LNP相比，AH-LNP在胰腺中的IL-2表達量高達對照組的數百倍，而在血清和肝臟中幾乎無顯著表達，顯著降低系統性副作用風險。

進一步聯合癌癥疫苗或CAR-T療法，在多種胰腺癌模型中均顯著抑制腫瘤生長，顯示出強大的協同抗腫瘤潛力。

總之，本研究從基礎解剖結構出發，提出具有普適意義的“囊膜過濾機制”（CAMP機制），并成功構建出高效胰腺靶向的AH-LNP遞送平臺，實現了精準mRNA表達、長期基因編輯及增強免疫治療等多重突破。這一成果不僅解決了長期困擾核酸藥物領域的“胰腺遞送難題”，更為胰腺癌、自身免疫性胰腺疾病乃至代謝疾病的精準治療提供了全新技術路徑。隨著跨物種驗證的成功完成，該技術有望加速邁向臨床應用階段，為全球數億胰腺疾病患者帶來新的治療希望。

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10158-7

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