專家點評Nature | 飲食如何塑造我們的免疫力：余迪團隊揭示脂質代謝調控T細胞鐵死亡

點評 | 黃波（中國醫學科學院基礎醫學研究所）、蘇冰（上海交通大學醫學院上海市免疫學研究所）

T細胞的存活與功能維持是決定疫苗效力與腫瘤免疫治療成敗的關鍵因素。細胞死亡是解析T細胞功能的重要維度。近年來，鐵死亡作為一種新型程序性細胞死亡方式，其在T細胞存活與功能維持中的重要性日益凸顯。

2021年，澳大利亞昆士蘭大學余迪教授團隊與華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院（現武漢大學中南醫院）劉爭教授團隊發表在Nature Immunology上合作發表的研究發現，對體液免疫和疫苗保護起到核心支持作用的濾泡輔助性T細胞（TFH細胞），因其旺盛的脂質過氧化代謝而對鐵死亡尤為敏感。該研究在小鼠模型和人群隊列中證實，通過補硒抑制鐵死亡，可以增強TFH細胞功能，從而提高疫苗效力（詳見BioArt報道：）【1】。然而，作為一種受多種代謝通路調控的程序性細胞死亡，T細胞對鐵死亡的敏感性和抗性的生理決定因素是什么？這一問題此前一直懸而未決。

2026年3月4日，余迪團隊及其合作者在前期研究基礎上取得突破，于Nature發表了題為Lipid metabolism drives dietary effects on T cell ferroptosis and immunity的研究論文【2】。該研究揭示，飲食中多不飽和脂肪酸（PUFA）與單不飽和脂肪酸（MUFA）的比例能夠顯著調控T細胞對鐵死亡的抗性。這一被命名為“鐵死亡的飲食效應”（Dietary Effects on Ferroptosis，DEF）的機制，在調控T細胞穩態和免疫應答中發揮著重要作用【2】。

標準化鼠糧中的“不標準”：T細胞鐵死亡敏感性的意外發現

為探究決定T細胞鐵死亡敏感性的關鍵因素，研究團隊從一個極易被忽視的日常實驗室現象入手。他們觀察到，即使喂食營養成分達標且被廣泛使用的標準化小鼠飼料（如NIH31與AIN93G），不同飼料喂養的小鼠，其T細胞對鐵死亡的抗性也存在巨大差異。通過一系列無菌小鼠實驗和飼料成分的逐一排查，研究團隊排除了腸道菌群、微量元素（如鐵、硒）及抗氧化維生素（如維生素E）等因素的干擾。最終，利用代謝組學和空間代謝組學技術，他們證實DEF的差異主要由鼠糧中PUFA和MUFA的不同比例所驅動。

飲食調控鐵死亡的分子機制

進一步的體內外實驗表明，飲食中PUFA/MUFA的比例直接決定了淋巴組織和T細胞內的脂質豐度與過氧化壓力。在分子機制上，這種由食物來源的脂質輸入差異，是通過T細胞內負責長鏈脂肪酸活化的關鍵酶ACSL4實現的：ACSL4偏好性地催化PUFA代謝，增加其在細胞膜磷脂中的豐度。對過氧化高度敏感的PUFA與不易被過氧化的MUFA在膜脂中此消彼長，共同塑造了質膜對脂質過氧化的易感性，最終決定了T細胞面對鐵死亡應激時的命運。當在T細胞中敲除ACSL4后，PUFA的代謝被抑制，飲食中的PUFA/MUFA差異便無法反映到膜脂的PUFA/MUFA豐度上，從而鈍化了由飲食引發的T細胞生存差異。

“鐵死亡飲食效應”深刻影響T細胞功能與免疫應答

值得注意的是，DEF在體內對T細胞介導的免疫反應展現出廣泛的調節作用。喂食低PUFA/MUFA比例鼠糧小鼠，其TFH細胞的存活率顯著提升，體液免疫強度和抗體滴度也明顯增強。同時，腫瘤浸潤性CD8? T細胞的克隆擴增與效應功能得到有效促進。在利用人源CAR-T細胞治療的小鼠腫瘤模型中，該鼠糧同樣顯著提升了CAR-T細胞在小鼠體內的持久性，增強了腫瘤清除效果，并大幅延長了小鼠的生存期。作為驗證，研究團隊在多個健康人群隊列中觀察到，人體血漿中的PUFA/MUFA比值與外周T細胞的鐵死亡抗性呈負相關。這一發現證實，脂質代謝與鐵死亡之間的調控關聯在人類中具有保守性。

綜上所述，這項研究拓寬了我們對于個體免疫力差異的理解，闡明了“脂質代謝-T細胞鐵死亡抗性”這一調控軸是免疫輸出的重要調節閥。該研究不僅揭示了在免疫學研究中一個容易被忽視但卻至關重要的實驗條件——即標準化鼠糧的營養成分偏差足以對實驗結果產生顯著影響。更重要的是，這一發現為通過靶向脂質代謝（如調增飲食中PUFA/MUFA的攝入比例，或通過藥物調節脂質代謝）來優化免疫反應，進而增強疫苗與免疫療法效力提供了全新策略。

余迪教授及其合作者長期深耕于TFH細胞免疫學的基礎與轉化研究。余迪教授團隊系統闡明了TFH細胞發育分化的核心轉錄因子BCL6和轉錄后調控蛋白Roquin 的作用機制【3,4】，揭示了TFH細胞核心效應細胞因子IL-21對生發中心B細胞精細調控【5】。通過結合動物模型和人群隊列研究，他們闡釋了IL-2對TFH細胞的抑制功能，從而拓展了低劑量IL-2療法對紅斑狼瘡為代表的自身免疫性疾病的作用機制【6】；同時發現代謝激素瘦素（Leptin）能直接促進TFH細胞分化，揭示低瘦素水平是導致人群疫苗應答不良的重要代謝風險因子【7】；此外，他們還鑒定了一類新型CXCR5+TCF1+ CD8+ T細胞亞群，該亞群能選擇性地控制TFH細胞感染，對清除HIV病毒庫提供了重要啟示【8】。近期研究進一步確立了“代謝-鐵死亡”調控軸在維持TFH細胞存活和調節體液免疫中的核心作用【1,2】。

澳大利亞昆士蘭大學弗雷澤研究所余迪教授為該論文的通訊作者。昆士蘭大學弗雷澤研究所王乃琪博士、陳之岸高級研究員，華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院姚銀教授，齊魯工業大學（山東省科學院）孫成龍教授、張浩教授，中國科學院過程工程研究所生物藥制備與遞送全國重點實驗室魏煒研究員、栗鋒博士，山東大學齊魯醫院內內分泌與代謝病科孫磊教授為該論文的共同第一作者。該研究工作得到了武漢大學中南醫院劉爭教授，悉尼大學齊延飛教授，齊魯工業大學（山東省科學院）魏云波教授，昆士蘭大學Darrell Crawford教授和湖北民族大學附屬民大醫院楊朝暉教授的建議及其團隊的協助。

專家點評

黃波 （中國醫學科學院基礎醫學研究所 ）

T細胞在執行功能時處于高代謝狀態，其快速的能量生成必然伴隨大量有害活性氧（ROS）的產生。因此，有效平衡能量代謝中時ROS生成與清除，是T細胞實現“長治久安”的底層生物學事件。先前研究已證實，T細胞通過啟動磷酸戊糖途徑產生NADPH以清除ROS，這是其能夠跨越數天、數周、數月甚至更長時間維持存活的生化代謝基礎。除糖類分子對T細胞的氧化調控外，脂類分子如何參與其中，此前尚不清楚。

澳大利亞昆士蘭大學余迪教授團隊與國內多家團隊合作在《Nature》 上發表的研究論文，將對T細胞氧化調控的認知從糖代謝拓展到脂代謝這一全新維度。該研究深刻揭示了脂質代謝在驅動“飲食效應調節T細胞鐵死亡”（DEF）中的核心樞紐作用 。研究者敏銳地觀察到，小鼠T細胞對鐵死亡的抵抗力竟高度依賴于實驗室標準飼料的配方差異 。通過代謝組學與空間代謝組學分析，團隊鎖定并證實膳食中PUFA與MUFA的比例是驅動DEF的主要誘因，且這一效應在健康人群隊列中得到了高度一致性的驗證。

基于目前對T細胞代謝的理解，該研究的深度與廣度體現在以下三個層面：

1. 揭示關鍵分子靶點：該研究不僅在現象學層面揭示了DEF對TFH細胞介導的體液免疫及CD8? T細胞介導的抗腫瘤免疫的廣泛調控，更在分子層面鎖定了關鍵“守門員”——ACSL4 。ACS4通過偏好性合成含PUFA的磷脂，決定了T細胞對鐵死亡應激的易感性；而敲除ACSL4則能消除這種膳食差異，使T細胞獲得內在的抗鐵死亡優勢。

2. 確立生理性調控機制：以往觀點常將鐵死亡視為病理狀態下的隨機時間，但該研究有力地證明，脂質代謝可作為一種內源性的“生理調節器”，通過調節T細胞的代謝適應性來微調免疫輸出。

3. 凸顯臨床轉化潛力：最具轉化意義的是，研究展示了通過優化脂質代謝策略（如干預PUFA/MUFA比例或使用鐵死亡抑制劑），能顯著提升疫苗效力并增強CAR-T細胞的持久性和殺傷力 。

總之，該研究解析了“膳食-脂質-鐵死亡”這一調控軸線，不僅拓寬了我們對T細胞穩態調控的認知邊界，更強調了在開展免疫學研究時，標準化實驗動物飼料這一常被忽視的“變量”的重要性。這一發現為增強疫苗效力、優化CAR-T細胞療法提供了具有臨床普適性的創新參考框架。

專家點評

蘇冰 （上海交通大學醫學院上海市免疫學研究所 ）

在適應性免疫應答中，維系外周 T 細胞的數量與功能穩態，是機體抵御感染與抑制腫瘤進展的根本保障。長期以來，T 細胞命運主要被置于經典凋亡通路的理論框架下解讀。然而，隨著多種受調控細胞死亡形式的陸續確立，免疫學界逐漸意識到：不同發育階段與病理情境中，T 細胞亞群所依賴的生存與死亡程序并不相同，其背后蘊含著更為精細的調控邏輯。

近年來，鐵死亡作為一種由鐵依賴性脂質過氧化驅動的受調控細胞死亡形式，被系統闡明并迅速成為生命科學前沿熱點【9】。早期研究主要聚焦腫瘤細胞，建立了以谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）為核心的抗氧化防御網絡，明確其通過清除磷脂過氧化物來維持膜結構穩定【9】。然而，鐵死亡是否參與免疫細胞命運調控，尤其是在 T 細胞穩態與功能維持中扮演何種角色，一直是推動該領域從腫瘤生物學走向免疫調控與臨床轉化的關鍵科學命題。

包括本課題組在內的多項研究發現，在多種動物腫瘤模型中，腫瘤浸潤 CD8? T 細胞較腫瘤細胞更易發生鐵死亡【10-12】。這一現象具有重要治療啟示：在此類模型中，系統性誘導鐵死亡雖可直接殺傷腫瘤細胞，卻同時削弱效應 T 細胞功能，從而抵消 PD-1 靶向免疫治療的整體療效【12】。在機制層面，T 細胞的鐵死亡敏感性受多重代謝因素整合調控：其一，腫瘤微環境中富集的過氧化脂質可被 T 細胞攝取并整合入膜結構【10,11】；其二，mTORC1 驅動的嘌呤代謝–ROS 軸增強內源性氧化壓力，進一步放大脂質過氧化風險【12】。這些研究提示，鐵死亡并非單一分子事件，而是代謝狀態與氧化負荷耦合失衡的綜合結果。然而，在生理穩態下，決定 T 細胞鐵死亡耐受閾值的因素仍缺乏系統性認識。

在此背景下，余迪教授與合作團隊首次提出并系統闡明“飲食效應調控 T 細胞鐵死亡”（DEF）的概念，將宿主營養環境納入 T 細胞命運調控的框架。研究發現，不同標準鼠糧即可顯著改變未刺激的外周 T 細胞對鐵死亡的敏感性。與 NIH31 飼料相比，AIN93G 飼喂小鼠來源的 T 細胞在體外誘導條件下表現出更高的鐵死亡耐受能力；更為關鍵的是，AIN93G 飼喂顯著挽救了 T 細胞特異性 GPX4 缺失小鼠的 CD4? 與 CD8? T 細胞數量缺陷，提示飲食因素能夠在遺傳易感背景下重塑細胞死亡閾值。

這一飲食效應具有明確且深遠的功能后果。在黑色素瘤模型中，AIN93G 飼喂提高腫瘤浸潤 CD8? T 細胞的鐵死亡耐受性、效應分子表達及克隆擴增能力，顯著增強抗腫瘤免疫應答。其在 CAR T 治療模型中的轉化意義更為凸顯。鑒于人源 CAR T 細胞對鐵死亡高度敏感，AIN93G 飼喂顯著提升了其在淋巴瘤模型小鼠體內的留存與擴增效率，并改善了腫瘤控制效果。與 NIH31 飼喂組相比，治療結局呈現顯著差異，提示宿主代謝環境及飲食脂質構成可能直接影響過繼性細胞治療的療效邊界。

在體液免疫層面，AIN93G 同樣可以挽救因GPX4 缺失所致的TFH細胞分化障礙及抗體應答缺陷，顯示其對不同功能亞群具有廣泛調節能力。這一結果進一步強調，鐵死亡并非僅限于細胞毒性 T 細胞，而是貫穿適應性免疫多個分支的重要調控節點。

多組學與空間代謝組學分析揭示，該飲食效應主要源于PUFA與MUFA的比例差異，而非傳統認知中的鐵、硒或維生素水平變化。在機制上，ACSL4介導的 PUFA 活化與膜磷脂重塑發揮了核心作用；在 CD4? T 細胞中敲除 ACSL4，可在 NIH31 飼喂條件下恢復 TFH細胞 分化能力，確立了脂質底物供給與鐵死亡敏感性之間的因果聯系。值得關注的是，在健康人群中，血清 PUFA/MUFA 比值亦與外周 T 細胞鐵死亡耐受性顯著相關，提示這一調控軸具有跨物種保守性與潛在臨床意義。

總體而言，該研究首次將飲食脂質構成、膜脂重塑與 T 細胞鐵死亡閾值整合為統一理論框架，揭示宿主營養環境通過調控脂質過氧化易感性而重塑免疫功能的新機制。這一發現不僅拓展了鐵死亡在免疫調控領域的理論邊界，也為優化免疫治療策略提供了可干預、可轉化的代謝維度，標志著免疫代謝研究從分子機制走向系統調控的重要躍遷。

https://doi.org/10.1038/s41586-026-10193-4

參考文獻：

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2.Wang, N., et al., Lipid metabolism drives dietary effects on T cell ferroptosis and immunity.Nature, 2026.

3.Yu, D., et al., The transcriptional repressor Bcl-6 directs T follicular helper cell lineage commitment.Immunity, 2009. 31(3): p. 457-68.

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6.He, J., et al., Low-dose interleukin-2 treatment selectively modulates CD4(+) T cell subsets in patients with systemic lupus erythematosus.NatureMedicine, 2016. 22(9): p. 991-3.

7.Deng, J., et al., The metabolic hormone leptin promotes the function of T(FH) cells and supports vaccine responses.NatureCommunications, 2021. 12(1): p. 3073.

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9.Stockwell BR. Ferroptosis turns 10: Emerging mechanisms, physiological functions, and therapeutic applications. Cell. 2022;185(14):2401-2421. doi:10.1016/j.cell.2022.06.003

10.Ma X, Xiao L, Liu L, et al. CD36-mediated ferroptosis dampens intratumoral CD8+ T cell effector function and impairs their antitumor ability. Cell Metab. 2021;33(5):1001-1012.e5. doi:10.1016/j.cmet.2021.02.015

11.Xu S, Chaudhary O, Rodríguez-Morales P, et al. Uptake of oxidized lipids by the scavenger receptor CD36 promotes lipid peroxidation and dysfunction in CD8+ T cells in tumors. Immunity. 2021;54(7):1561-1577.e7. doi:10.1016/j.immuni.2021.05.003

12.Li S, Ouyang X, Sun H, et al. DEPDC5 protects CD8+ T cells from ferroptosis by limiting mTORC1-mediated purine catabolism. Cell Discov. 2024;10(1):53. Published 2024 May 20. doi:10.1038/s41421-024-00682-z

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