Cell：照亮帕金森病大腦！曹鵬團(tuán)隊(duì)等開發(fā)新型熒光探針，在活體大腦中追蹤致病α-Syn蛋白

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

帕金森病（PD）是一種常見的神經(jīng)退行性疾病，發(fā)病率僅次于阿爾茨海默病（AD），帕金森病的兩個(gè)主要病理特征包括黑質(zhì)致密部（SNc）多巴胺能神經(jīng)元丟失，以及大腦中出現(xiàn)由錯(cuò)誤折疊的α-突觸核蛋白（α-Syn）聚集形成的路易小體和路易神經(jīng)突。這些異常聚集的有毒蛋白是如何在大腦中擴(kuò)散，又如何一步步損害神經(jīng)元功能，最終推動(dòng)帕金森病進(jìn)展，一直是科學(xué)家們努力破解的謎題。

然而，一個(gè)關(guān)鍵的技術(shù)瓶頸在于，我們還無法在活體大腦中直接“看到”這些致病蛋白聚集的動(dòng)態(tài)過程，這極大地限制了帕金森病的機(jī)制研究和療法開發(fā)。

2026 年 3 月 4 日，北京生命科學(xué)研究所曹鵬研究員、中國科學(xué)院生物物理研究所王曉群研究員、中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)熊偉研究員、北京大學(xué)周專研究員、北京師范大學(xué)吳倩研究員作為共同通訊作者（張麗、余敏慧、陳國慶、葛思遠(yuǎn)、王夢(mèng)迪等人為論文共同第一作者），在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊Cell上發(fā)表了題為：Genetically encoded fluorescent reporters to visualize α-synuclein pathology in live brain 的研究論文。

該研究開發(fā)了用于在活體大腦中可視化α-突觸核蛋白（α-Syn）病理的基因編碼的熒光報(bào)告系統(tǒng)，并建立了相應(yīng)的基因敲入小鼠品系，首次實(shí)現(xiàn)了在活體動(dòng)物大腦中實(shí)時(shí)、高靈敏度、高特異性、可視化追蹤 α-突觸核蛋白病理效應(yīng)，為帕金森病及相關(guān)突觸核蛋白病研究提供革命性的新工具。

路易小體是帕金森病的病理特征，是富含α-突觸核蛋白（α-Syn）的細(xì)胞質(zhì)包涵體，會(huì)引發(fā)進(jìn)行性神經(jīng)退行性病變。

長期以來一直未實(shí)現(xiàn)的一個(gè)目標(biāo)是，在活體大腦中對(duì) α-突觸核蛋白（α-Syn）包涵體進(jìn)行可視化，并對(duì)其對(duì)單個(gè)神經(jīng)元的病理影響進(jìn)行測量。

在這項(xiàng)最新研究中，我們開發(fā)了基因編碼的熒光報(bào)告基因和基因敲入小鼠品系，以實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)。

該研究設(shè)計(jì)的熒光報(bào)告基因編碼一種融合蛋白，將小鼠自身的 α-突觸核蛋白（α-Syn）與一個(gè)熒光蛋白（例如 EGFP）通過一段特殊的連接肽（6 個(gè)組氨酸，6H）連接起來。這個(gè)設(shè)計(jì)的關(guān)鍵在于，當(dāng)正常的 α-突觸核蛋白（α-Syn）發(fā)生錯(cuò)誤折疊并聚集成病理性包涵體時(shí)，與之相連的熒光蛋白也會(huì)被一同“拉”進(jìn)包涵體內(nèi)部。一旦進(jìn)入包涵體，熒光蛋白的熒光強(qiáng)度會(huì)增強(qiáng)約 5 倍，從而在熒光顯微鏡下發(fā)出明亮的熒光，清晰地將包涵體標(biāo)記出來。而在正常的、未聚集的神經(jīng)元中，熒光蛋白只發(fā)出微弱的背景熒光。且融合蛋白幾乎不會(huì)誘發(fā)或改變內(nèi)源性 α-突觸核蛋白（α-Syn）的聚集過程，確保了觀察的準(zhǔn)確性，能夠可靠地反映清醒小鼠大腦皮層中α-突觸核蛋白（α-Syn）包涵體的傳播情況。

結(jié)合鈣離子成像和全細(xì)胞記錄，這些熒光報(bào)告基因使得能夠測量包涵體對(duì)神經(jīng)元活動(dòng)和突觸功能的病理影響。它們可以被選擇性地靶向特定的神經(jīng)元亞型，從而有助于在單細(xì)胞水平上測量對(duì)轉(zhuǎn)錄組和代謝組的病理影響。此外，在活細(xì)胞成像中，這些熒光報(bào)告基因有助于識(shí)別能夠抑制 α-突觸核蛋白（α-Syn）包涵體形成的抑制劑，從而作為一個(gè)高效藥物篩選平臺(tái)。

這項(xiàng)研究的意義在于——

• 動(dòng)態(tài)追蹤：首次在活體大腦中可視化并定量研究α-突觸核蛋白（α-Syn）病理的傳播過程。

• 功能關(guān)聯(lián)：能夠?qū)⒉±碜兓òw形成）與神經(jīng)元的功能異常（例如電活動(dòng)改變）直接關(guān)聯(lián)起來。

• 細(xì)胞特異性：可以精準(zhǔn)靶向特定神經(jīng)元類型，研究其獨(dú)特的病理反應(yīng)和脆弱性機(jī)制。

• 藥物篩選：該報(bào)告基因系統(tǒng)可用于活細(xì)胞成像，高通量篩選能夠抑制 α-突觸核蛋白（α-Syn）包涵體形成的潛在藥物。

這項(xiàng)技術(shù)為深入理解帕金森病的發(fā)病機(jī)制，特別是病理蛋白的傳播規(guī)律和神經(jīng)元損傷的具體過程，打開了一扇全新的窗口。未來，它不僅將加速基礎(chǔ)研究的進(jìn)程，也為開發(fā)阻止病理傳播、保護(hù)神經(jīng)元功能的新療法提供了至關(guān)重要的研究平臺(tái)和評(píng)價(jià)工具。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00163-7