Cell：李偉/胡寶洋/周琪團隊開發靶向蛋白降解新技術SPYTAC，穿越血腦屏障清除Aβ，安全治療阿爾茨海默病

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

阿爾茨海默病（AD）影響著全球約 5700 萬人，是導致癡呆癥的首要原因。其病理特征——淀粉樣斑塊和神經原纖維纏結，導致認知能力逐漸衰退。β-淀粉樣蛋白（Aβ）被確定為核心斑塊成分，從而提出了淀粉樣級聯假說，該假說認為，大腦中 Aβ 異常積聚是阿爾茨海默病發病機制的核心驅動因素。因此，針對 Aβ 的治療已成為藥物研發的主要方向。

近期，抗 Aβ 免疫療法的臨床試驗結果表明，在阿爾茨海默病的早期階段，降低大腦內 Aβ 能夠減緩病情發展。然而，該治療可能會引發人類患者和小鼠模型的腦部炎癥以及淀粉樣蛋白相關成像異常（ARIA），而減輕 ARIA 的努力往往又會降低療效。

因此，迫切需要能夠選擇性且有效地降解 Aβ 并將抗體相關不良反應降至最低的方法。

2026 年 3 月 4 日，中國科學院動物研究所李偉研究員、胡寶洋研究員和周琪院士團隊，在國際頂尖學術期刊Cell上發表了題為：Efficient amyloid-β degradation in Alzheimer’s disease using SPYTACs 的研究論文。

清除大腦中異常的β-淀粉樣蛋白（Aβ）沉積是治療阿爾茨海默病（AD）的一種很有前景的策略，然而，目前的抗 Aβ 免疫療法由于不良反應頻發，引發了安全性方面的擔憂。細胞外靶向蛋白降解（eTPD）為安全高效清除致病蛋白提供了一種新途徑。

該研究開發了一種下一代 eTPD 平臺——可編程合成多肽介導的溶酶體靶向嵌合體（SPYTAC），其基于完全合成的雙特異性多肽，利用低密度脂蛋白受體相關蛋白-1（LRP1），SPYTAC 能夠有效地促進細胞外蛋白的靶向降解，并實現跨血腦屏障的轉胞吞作用。在體內給予 SPYTAC 能有效降低 5×FAD 阿爾茨海默病小鼠模型在前驅期和癥狀期的外周和腦內 Aβ 負荷，減輕突觸損失，并改善認知功能。與傳統免疫療法相比，SPYTAC 治療顯示出更少的副作用（包括腦內出血和炎癥）。

SPYTAC 具有高度模塊化和可基因編碼的優點，能夠靶向定制的致病蛋白，這突顯了其在由致病蛋白驅動的多種疾病中的治療多樣性和轉化潛力。

以LYTAC為代表的細胞外靶向蛋白降解（eTPD）技術是一種新興策略，用于清除病理性的細胞外蛋白和膜蛋白。通過利用雙特異性生物制劑或小分子，eTPD 平臺能夠通過受體介導的溶酶體轉運來降解有害的靶蛋白。在體內，eTPD 制劑能夠加速致病蛋白質的外周清除。然而，目前的 eTPD 制劑在血腦屏障（BBB）中的滲透性不佳，這限制了它們在神經退行性疾病中的應用。

與基于抗體、融合蛋白、核酸適配體和小分子的 eTPD 相比，基于多肽的平臺設計和合成更簡單，生產成本更低，且具有更出色的血腦屏障穿透能力。此外，與抗體類藥物不同，抗體類藥物的 Fc 結構域能夠與 Fc 受體（FcR）結合并引發促炎反應和突觸消除，而基于多肽的系統不含 Fc 結構域，因此可避免 FcR 介導的免疫激活。

在這項最新研究中，研究團隊開發了可編程合成多肽介導的溶酶體靶向嵌合體（SPYTAC）作為基于多肽的 eTPD 平臺，用于降解阿爾茨海默病中的細胞外 Aβ。研究團隊選擇低密度脂蛋白受體相關蛋白-1（LRP1）以實現受體介導的內吞作用和跨細胞轉運穿越血腦屏障（BBB）。LRP1 的持續循環以及其在包括肝臟和大腦在內的多種組織中的廣泛表達，使得外周和大腦中細胞外 Aβ 的協調降解成為可能。

在模塊化和合成簡約性的指導下，研究團隊通過將靶向 LRP1 的多肽與靶標結合肽連接，設計出了一種嵌合肽。鑒于 Aβ 在阿爾茨海默病發病機制中的核心作用以及針對 Aβ 清除方法在臨床上的成功，研究團隊開發了 SPYTAC 以直接應對阿爾茨海默病的病理變化。

研究團隊進一步證明，SPYTAC 介導的 Aβ 降解在 5×FAD 阿爾茨海默病小鼠模型的前驅期和癥狀期均具有體內有效性和安全性。SPYTAC 治療顯著改善了認知功能和學習行為，同時減少了腦淀粉樣血管?。–AA）相關微出血和炎癥。

該研究的亮點：

• SPYTAC 是一種用于細胞外靶向蛋白降解的模塊化合成平臺；

• SPYTAC 促進 LRP1 介導的內吞作用和溶酶體降解；

• SPYTAC 通過 LRP1 介導的轉胞吞作用穿越血腦屏障；

• SPYTAC 能夠有效清除 Aβ 負擔，且抗體相關副作用更少。

總的來說，SPYTAC代表了一種通用、可編程且可基因編碼的細胞外靶向蛋白降解（eTPD）方法，在阿爾茨海默病的臨床轉化方面具有巨大潛力。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00162-5