上海
編者按：
KRAS為癌癥中常見的突變基因之一。自40多年前被發現以來，該靶點始終被藥物研發領域關注。隨著多款KRAS靶向療法相繼獲批，針對KRAS抑制劑的研發持續升溫，相關創新路徑也不斷拓展。比如，通過公開渠道梳理，當前全球范圍內有上百款以KRAS為靶點的新藥管線正處于臨床研究階段。作為全球醫藥創新的賦能者，藥明康德依托一體化、端到端的CRDMO平臺，持續支持全球合作伙伴加速傳統“不可成藥”靶向療法以及其它各類創新療法的研發進程，致力于將更多突破性治療方案帶給全球病患。
KRAS被認為是腫瘤學領域最具代表性的“不可成藥”靶點之一。其藥物開發困難源于獨特的分子生物學特性，同時蛋白表面缺乏可穩定結合的小分子口袋，使傳統抑制策略長期受限。隨著結構生物學與共價化學的發展，KRAS G12C抑制劑率先取得突破，在臨床層面驗證了靶向KRAS的可行性，同時也為整個RAS靶向新藥研發領域打開了新的突破口。
目前雖然已有多款靶向KRAS G12C的藥物獲批上市，但其覆蓋的
KRAS G12C突變患者群體較小，且在臨床治療過程中易出現耐藥。除
KRAS G12C突變外，目前尚無靶向其他RAS突變的藥物上市，全球也尚無泛RAS抑制劑上市。因此，RAS突變導致的多種癌癥仍然存在極大的未被滿足的臨床需求。
基于此，產業界正在加速推進下一代KRAS抑制劑研發，比如從KRAS突變類型選擇、構象選擇（ON或OFF）、結合方式以及分子設計邏輯等角度采取差異化策略，或采用聯合治療策略提升臨床療效。
通過公開渠道梳理，當前全球范圍內有上百款以KRAS為靶點的新藥管線正處于臨床研究階段，還有數百款管線處于臨床前研究階段。這些新藥涵蓋了KRAS G12C、KRAS G12D、KRAS G12V抑制劑以及泛KRAS抑制劑、KRAS同工型選擇性抑制劑等創新類型；從分子類型來看，這些新藥以小分子抑制劑為主，此外還包括分子膠、雙特異性蛋白降解療法等小分子，以及抗體、寡核苷酸、疫苗、細胞療法等。
KRA抑制劑新藥研發迎多項新進展
今年以來，KRAS抑制劑新藥研發領域取得多項研發進展，涉及適應癥包括了非小細胞肺癌、胰腺癌等。
比如，1月8日，BridgeBio Oncology宣布，其兩款在研RAS靶向小分子新藥顯示出初步的抗腫瘤成效，包括同時靶向處于ON與OFF兩種狀態的KRAS G12C抑制劑BBO-8520；可覆蓋多種KRAS突變、同樣作用于ON與OFF狀態的泛KRAS抑制劑BBO-11818。數據顯示，BBO-8520單藥治療KRAS G12C突變型非小細胞肺癌（NSCLC）患者的客觀緩解率（ORR）達到65%，6個月無進展生存率（PFS）為66%，且符合隨訪條件的患者中有83%治療持續時間≥6個月，安全性表現具有潛在差異化優勢。BBO-11818單藥在胰腺癌患者中觀察到確認的部分緩解（PR），并在不同劑量水平及腫瘤類型中表現出抗腫瘤活性，高劑量組患者的腫瘤縮小更為明顯，劑量遞增階段整體安全性表現同樣具有差異化優勢。
1月9日，Revolution Medicines公司宣布，美國FDA已授予其靶向處于激活狀態的RAS G12D（ON）突變體的選擇性抑制劑zoldonrasib突破性療法認定，用于治療既往接受過抗PD-1/PD-L1治療及含鉑化療，攜帶
KRAS G12D突變的局部晚期或轉移性NSCLC成人患者。Zoldonrasib是一種創新的三元復合物抑制劑。它可與環孢素A結合并形成一個復合物，從而選擇性識別并抑制處于激活狀態、具有致癌性的RAS G12D（ON）突變體。
1月20日，德昇濟醫藥宣布獲FDA兩項IND申請批準，分別為KRAS G12D抑制劑D3S-003獲批啟動1期首次人體臨床試驗，以及評估新一代KRAS G12C抑制劑elisrasib與選擇性口服ERK1/2抑制劑D3S-002聯合用藥的2期臨床試驗。其中，D3S-003為口服生物利用度良好的、等位基因特異性KRAS G12D抑制劑，可同時作用于KRAS的GDP結合（OFF）與GTP結合（ON）兩種構象。Elisrasib為新一代KRAS G12C抑制劑，可與KRAS G12C的GDP結合（OFF）構象發生共價結合，從而有效阻斷核苷酸循環并抑制致癌信號通路。
除了上述研發和監管進展，還被多款新藥首次在中國首次獲批臨床，包括阿諾醫藥的小分子泛RAS(ON)抑制劑AN9025膠囊；貝達藥業全資子公司景曜生物申報的泛RAS“非降解型分子膠”抑制劑BPI-572270膠囊；安進（Amgen）在研的非共價、雙功能KRAS抑制劑AMG 410；PAQ Therapeutics在研的KRAS G12D降解劑PT0253注射液，等等。
此外，還有一些聚焦開發RAS靶向療法的新銳公司獲得融資，比如Erasca于1月宣布其擴大規模的公開發行已順利完成，發行的總募資金額達近2.6億美元。該公司同時公布旗下兩款臨床階段療法ERAS-0015與ERAS-4001的新進展。ERAS-0015是一款口服泛RAS靶向分子膠，ERAS-4001則是一款高選擇性的泛KRAS抑制劑，兩款在研管線均處于1期臨床研究階段。
除了上述進展，還有多款KRAS靶向療法處于積極的臨床開發階段，并取得新進展。限于篇幅，此處不再一一介紹。很高興看到這些創新療法取得積極進展，為患者帶來新的治療希望。
一體化平臺賦能，加速“難以成藥”靶點的新藥突破
近年來，癌癥藥物研發的重心正悄然發生轉變。與過去圍繞成熟靶點持續進行優化迭代不同，新一輪創新更加聚焦于如何突破長期被視為“不可成藥“的靶點。
隨著技術和科學的推進，行業不斷攻克了包括KRAS在內的多個傳統意義上不可成藥的靶點。越來越多針對復雜靶點的新分子蓬勃涌現。這些新的分子種類包括靶向蛋白降解、分子膠、共價抑制劑、別構抑制劑，以及多肽和復雜的大環化合物等。
過去幾年，已有十多款針對此前不可成藥靶點的新藥推入市場，超過100個候選藥物已處于臨床階段?！安豢沙伤幇悬c”的突破也印證了藥明康德“讓天下沒有難做的藥，難治的病”的愿景。實現這一愿景，需要的是技術的創新和賦能。藥明康德早期平臺匯聚了化學、生物學及臨床前藥性評價以及安全性評價等多個團隊的一體化服務，加快了“不可成藥”靶點的推進，賦能產業創新。
展望未來，隨著越來越多曾經被認為“不可能”的靶點逐漸轉化為現實中的治療手段，癌癥治療的圖景正在被重新描畫——而讓創新成果真正惠及患者，正是醫藥行業不斷前行的核心價值所在。
參考資料：
[1]同行致遠 | 靶向“不可成藥”靶點！創新療法正在重新定義癌癥治療邊界.From https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzAwMDA5NTIxNQ==&mid=2650123752&idx=1&sn=c2953d9dd8d2f015b0f648ef94c90d26&chksm=839029c150c3a3d29e35a99b2a9a2a1d0cade1c8dbf4bf1a9d2a1c7d1c9c34ea32d9475b5a4f
[2]同行致遠 | 從“不可成藥”到多路徑拓展：下一代KRAS抑制劑研發加速推進.From https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzAwMDA5NTIxNQ==&mid=2650123427&idx=1&sn=e6a21297b7aa587242acf4fcf4495092&chksm=830d538f7e20da309037d75ed595fa41e09a82fe3eda39e33234d39be31feb3f8d91f0850eaa
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