恒瑞創(chuàng)新藥卡瑞利珠單抗治療高危局晚期鼻咽癌Ⅲ期研究榮登《英國醫(yī)學(xué)雜志》

近日，恒瑞醫(yī)藥創(chuàng)新藥卡瑞利珠單抗（PD-1抑制劑）一項高危局晚期鼻咽癌Ⅲ期臨床研究成果重磅發(fā)表于國際頂級醫(yī)學(xué)期刊《英國醫(yī)學(xué)雜志》（The BMJ，IF：43）[1]。該研究由中山大學(xué)附屬第五醫(yī)院陳明遠(yuǎn)教授團(tuán)隊領(lǐng)銜，評估了“卡瑞利珠單抗（PD-1抑制劑）聯(lián)合同步放化療并序貫輔助治療”的療效與安全性。

結(jié)果顯示[1]，該研究達(dá)到了主要研究終點(diǎn)。對于經(jīng)吉西他濱聯(lián)合順鉑誘導(dǎo)化療后未達(dá)到影像學(xué)或生物學(xué)緩解的Ⅱ-Ⅲ期（AJCC第八版），或基線為T4/N3期的高危局晚期鼻咽癌患者，在同步放化療基礎(chǔ)上聯(lián)用卡瑞利珠單抗并序貫卡瑞利珠單抗輔助治療可顯著改善患者的無進(jìn)展生存期，3年無進(jìn)展生存率從71.3%顯著提升至83.4%（HR=0.51，P=0.001），且安全性良好，有望為更多“高復(fù)發(fā)風(fēng)險”局晚期鼻咽癌患者點(diǎn)亮生存新希望。

研究發(fā)表于The BMJ

01 研究背景

鼻咽癌尤其高發(fā)于我國南方地區(qū)及東南亞國家，2022年全球新發(fā)病例超12萬，而中國新發(fā)病例約占全球總量的50%[2]。對于局晚期鼻咽癌患者而言，即便采用誘導(dǎo)化療聯(lián)合同步放化療的強(qiáng)化治療方案，仍有20%-30%的患者會面臨疾病復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的困境。目前，誘導(dǎo)化療序貫同步放化療（CCRT）雖為臨床主流治療策略，但患者耐受性欠佳，臨床上亟需更安全有效且能“精準(zhǔn)靶向人群”的治療方案以突破這一瓶頸。

近年來，以PD-1單抗為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，在鼻咽癌治療領(lǐng)域展現(xiàn)出令人矚目的潛力。CAPTAIN研究[3]證實(shí)，針對二線化療失敗的晚期鼻咽癌患者，卡瑞利珠單抗單藥治療的客觀緩解率（ORR）達(dá)28.2%，中位總生存期（OS）延長至17.4個月，且安全性表現(xiàn)良好。CAPTAIN-1st研究[4]顯示，卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療一線治療復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌時，客觀緩解率（ORR）高達(dá)88.1%，中位無進(jìn)展生存期（PFS）達(dá)10.8個月，較傳統(tǒng)方案提升近4個月，疾病進(jìn)展及死亡風(fēng)險降低49%，中位OS長達(dá)34.5個月，5年OS率絕對差異達(dá)13.6%，為晚期鼻咽癌患者帶來了生存希望。此外，DIPPER研究[5]也證實(shí)，卡瑞利珠單抗單藥用于局晚期鼻咽癌（Ⅲ-Ⅳa期）的輔助治療，可顯著改善患者的無事件生存期（EFS），3年EFS率達(dá)86.9%，3年OS率達(dá)96.4%，已呈現(xiàn)獲益趨勢。

綜上，卡瑞利珠單抗在復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌及局晚期鼻咽癌患者研究中均展現(xiàn)出治療獲益，且安全性可控。然而，針對高危局晚期鼻咽癌患者的臨床應(yīng)用，卡瑞利珠單抗的最佳使用時機(jī)、適宜療程，仍值得更多臨床研究進(jìn)一步探索和明確，以實(shí)現(xiàn)“精準(zhǔn)治療”。

02 研究設(shè)計

該研究于2020年8月至2022年6月在中國7家醫(yī)院開展，入組了390例年齡18-70歲、經(jīng)組織病理學(xué)確診為非角化型鼻咽癌（分化型或未分化型）、Ⅳa期（T4或N3，AJCC第八版）或Ⅱ-Ⅲ期(經(jīng)誘導(dǎo)化療后影像學(xué)評估為疾病穩(wěn)定/疾病進(jìn)展或外周血可檢測到EBV-DNA）、KPS≥70分的高危局晚期鼻咽癌患者?；颊甙凑?:1隨機(jī)分為卡瑞利珠單抗組（194例）和標(biāo)準(zhǔn)治療組（196例）。

標(biāo)準(zhǔn)治療組使用順鉑為基礎(chǔ)的標(biāo)準(zhǔn)同步放化療（順鉑100mg/m2，第1天3周/次*2次；調(diào)強(qiáng)放療69.96Gy/33次，每天1次）；卡瑞利珠單抗組使用標(biāo)準(zhǔn)治療（同步放化療）聯(lián)合卡瑞利珠單抗（200mg靜脈輸注，每3周1次，2周期），序貫卡瑞利珠單抗輔助治療17周期。

研究的主要終點(diǎn)為PFS，次要終點(diǎn)包括OS、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存期（DMFS）、無局部區(qū)域復(fù)發(fā)生存期（LRFS）、安全性及生活質(zhì)量。

圖1. 研究設(shè)計

03 研究結(jié)果

1 患者基線

兩組基線特征均衡匹配：兩組均以非角化未分化型病理為主，診斷時EBV-DNA負(fù)荷水平相近（拷貝數(shù)1237.0 vs 1130.0）；T3或T4期腫瘤占比超87%、N2/N3期占比超72%，Ⅳa期患者占比均超72%。同時納入了誘導(dǎo)化療后未達(dá)到腫瘤緩解的Ⅱ-Ⅲ期“隱性高危”患者，兩組誘導(dǎo)化療后腫瘤未緩解比例（51.5% vs 53.6%）幾乎持平。

表1. 患者基線情況

2 患者依從性

兩組患者均在完成3周期吉西他濱聯(lián)合順鉑誘導(dǎo)化療、完成2周期順鉑同步化療均無明顯差異，兩組放療處方劑量、放療時長及劑量學(xué)參數(shù)均無明顯差異?？ㄈ鹄閱慰菇M94.8%患者在同步放化療階段完成2周期卡瑞利珠單抗治療；61.9%的患者（120例）在放療結(jié)束后完成了研究方案規(guī)定的17周期輔助治療，輔助治療階段卡瑞利珠單抗的中位治療周期為17周期。

3 臨床療效

中位隨訪39.9個月的結(jié)果顯示，卡瑞利珠單抗組36個月無進(jìn)展生存率高達(dá)83.4%（95% CI：78.3%-88.8%），顯著高于標(biāo)準(zhǔn)治療組的71.3%（95% CI：65.2%-77.9%），疾病復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險降低49%（HR=0.51，95% CI：0.34-0.77，P=0.001），達(dá)到了主要研究終點(diǎn)。

● 次要終點(diǎn)中，卡瑞利珠單抗組36個月率LRFS為92.8%，標(biāo)準(zhǔn)治療組為83.2%，局部區(qū)域復(fù)發(fā)風(fēng)險降低62%（HR=0.38，P=0.001），且兩組復(fù)發(fā)均以野內(nèi)復(fù)發(fā)為主（92.9% vs 93.8%）；卡瑞利珠單抗組36個月DMFS率為88.9%，標(biāo)準(zhǔn)治療組為80.7%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險降低46%（HR=0.54，P=0.02）；卡瑞利珠單抗組36個月OS率為94.8%，標(biāo)準(zhǔn)治療組為92.2%，雖未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)顯著差異（HR=0.59，P=0.19），但已呈現(xiàn)出獲益趨勢，需延長隨訪時間。

● 腫瘤緩解情況方面，完成誘導(dǎo)化療后兩組腫瘤部分緩解率分別為71.1%（卡瑞利珠單抗組）和68.4%（標(biāo)準(zhǔn)治療組）；放療結(jié)束16周后，兩組完全緩解率均達(dá)到90%以上（90.2% vs 90.3%）。

圖2. 無事件生存率（左）與無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率（右）

圖3. 無局部區(qū)域復(fù)發(fā)生存率（左）與總生存率（右）

4 安全性

研究結(jié)果顯示，卡瑞利珠單抗聯(lián)合方案的安全性良好，未出現(xiàn)新增或不可控的不良事件，且生活質(zhì)量不受影響。

該研究還采用EORTC QLQ-C30問卷評估，結(jié)果顯示兩組患者在軀體功能、角色功能、認(rèn)知功能、情緒功能等維度的評分無顯著差異，卡瑞利珠單抗未加重患者癥狀負(fù)擔(dān)。

圖4. 生活質(zhì)量

04 總結(jié)

該研究作為全球首個將“動態(tài)影像評估+EBV-DNA動態(tài)變化”雙指標(biāo)納入多中心Ⅲ期隨機(jī)對照試驗風(fēng)險分層的里程碑式研究，首次證實(shí)了在同步放化療基礎(chǔ)上聯(lián)用卡瑞利珠單抗并序貫卡瑞利珠單抗輔助治療，可顯著提高高危局晚期鼻咽癌患者的無進(jìn)展生存期，這一成果有望重塑臨床治療實(shí)踐，為更多“高復(fù)發(fā)風(fēng)險”局晚期鼻咽癌患者點(diǎn)亮生存新希望。

卡瑞利珠單抗是恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的一款人源化PD-1單克隆抗體，于2019年5月獲批在中國上市。目前已在肺癌、肝癌、食管癌、鼻咽癌以及宮頸癌等瘤種中獲批多項適應(yīng)癥，為獲批適應(yīng)癥和覆蓋瘤種數(shù)量領(lǐng)先的國產(chǎn)PD-1產(chǎn)品。其相關(guān)研究此前多次刊登于《柳葉刀》《美國醫(yī)學(xué)會雜志》等國際頂級學(xué)術(shù)期刊。本次高危局晚期鼻咽癌研究的發(fā)表，再次彰顯卡瑞利珠單抗作為中國創(chuàng)新藥在實(shí)體瘤領(lǐng)域的競爭力。

未來，恒瑞醫(yī)藥將繼續(xù)堅持“以患者為中心”的理念，針對中國高發(fā)腫瘤領(lǐng)域持續(xù)推進(jìn)創(chuàng)新研發(fā)，力爭研制出更多更好的新藥、好藥，服務(wù)健康中國，惠及全球患者。

參考文獻(xiàn)：

[1]You R, Xu GQ, Ding X, et al. Standard chemoradiotherapy with concurrent and adjuvant camrelizumab in patients with high risk nasopharyngeal carcinoma: multicentre, randomised, open label, phase 3 trial. BMJ. 2026;392:e085863. Published 2026 Feb 10. doi:10.1136/bmj-2025-085863

[2]胡晨,薛繼堯,龔洪立,等. 鼻咽癌放射治療或放射化學(xué)治療后頸淋巴結(jié)殘留或復(fù)發(fā)的頸淋巴結(jié)清掃術(shù)[J]. 中國眼耳鼻喉科雜志,2020,20(5):352-355,385.

[3]Fang W, Yang Y, Ma Y, et al. Camrelizumab (SHR-1210) alone or in combination with gemcitabine plus cisplatin for nasopharyngeal carcinoma: results from two single-arm, phase 1 trials. Lancet Oncol. 2018;19(10):1338-1350. doi:10.1016/S1470-2045(18)30495-9

[4]YANG Y, OU S, LIJ, et al. Camrelizumab versus placebo in combination with gemcitabine and cisplatin as first-linetreatment for recurrent or metastatic nasopharyngeal carcinoma (CAPTAIN-1st): A multicentre, randomised, doubleblind,phase 3 trial.Lancet Oncol,2021,22(8):1162-1174.

[5]Liang Y, Liu X, Shen L, et al. Adjuvant PD-1 Blockade With Camrelizumab for Nasopharyngeal Carcinoma: The DIPPER Randomized Clinical Trial. JAMA. Published online March 13, 2025. doi:10.1001/jama.2025.1132

來源：恒瑞醫(yī)藥

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