別做Ex vivo了！In vivo CAR-T開啟細胞治療現貨現用時代

過去兩年，細胞治療賽道正經歷一場隱秘而猛烈的底層重構。禮來收購Orna、艾伯維拿下Capstan、BMS也躬身入局……跨國巨頭們超60億美元的密集掃貨，釋放出一個極其明確的信號：In vivo CAR-T已處于產業化爆發的前夕。

傳統Ex vivo CAR-T動輒數十萬美元的定價與繁雜的制備周期，使其深陷個性化定制的商業泥沼，而In vivo CAR-T正以顛覆者的姿態，將細胞療法拉回現代制藥的規?；壍?，走向現貨現用時代。

告別昂貴的離體定制，屬于細胞治療的工業化新紀元，已然拉開序幕。

01

產業訴求

從定制化到標準化

自2017年首款產品獲批以來，CAR-T療法在血液瘤領域確立了無可爭議的療效標桿。然而，從商業回報的視角審視，傳統體外（Ex Vivo）CAR-T卻始終未能掙脫其固有的結構性困境。動輒40萬至50萬美元的單次定價，長達3至4周的制備周期，以及高度依賴患者自體細胞質量的非標準化生產過程，使得傳統CAR-T在本質上更像是一種高度定制化的醫療服務，而非現代制藥工業流水線上的標準化藥品。

這種服務屬性直接導致了商業化放量的天花板。復雜的CMC和極高的質控成本不僅讓眾多Biotech在商業化階段折戟，也限制了CAR-T向更廣闊的患者群體（如早期前線治療或門診患者）滲透。同種異體CAR-T曾試圖通過現貨型（Off-the-shelf）策略破局，但在移植物抗宿主病與宿主抗移植物排斥的免疫博弈中，現貨型CAR-T的持久性仍然面臨嚴峻挑戰。

體外和體內CAR-T對比

在此背景下，體內CAR-T（In Vivo CAR-T）正作為一條真正具備顛覆潛力的技術路徑，進入大藥企與頂尖資本的視野。2026年2月，禮來以最高 24 億美元的交易總額收購了專注于環狀 RNA 與體內遞送的 Orna Therapeutics；2025年6月，艾伯維斥資 21 億美元收購了 mRNA-LNP 體內遞送先驅 Capstan Therapeutics；2025年10月，BMS 也以 15 億美元的合作框架綁定了 Orbital Therapeutics。

巨頭們的密集出手傳遞了一個明確的信號：In vivo CAR-T 已不再停留在概念驗證階段，它正處于產業化爆發的前夕。這一技術不僅僅是給藥途徑的變更，更是將細胞療法從繁重的離體操作中剝離，徹底回歸即用型生物大分子藥物本質的終極跨越。一旦該技術在臨床實現概念驗證，當前細胞治療的商業模型與估值體系將被完全重寫。

02

技術解構

遞送系統與表達時效

體內CAR-T的底層技術邏輯，是將人體自身的血液循環系統作為生物反應器。其核心壁壘不再是無菌細胞培養和分選工藝，而是如何將編碼CAR的遺傳信息，在極度復雜的體內微環境中，精準、安全、高效地轉染至特定的T細胞亞群。這一目標的實現，高度依賴于遞送系統與有效載荷的精密耦合。

目前，In Vivo CAR-T的遞送系統主要分為非病毒載體與病毒載體兩大陣營，其中以靶向脂質納米顆粒（tLNP）的進展最為業界矚目。

傳統的LNP技術（如COVID-19疫苗所用）在靜脈注射后，天然傾向于被肝臟中的載脂蛋白E包被并由肝細胞攝取。要實現對循環T細胞的重編程，必須打破這一肝臟脫靶的魔咒。以Capstan的平臺為例，其核心策略是在LNP表面偶聯特異性的靶向配體，通常為抗CD8單抗、scFv或多肽。

Capstan公式的tLNP

這不僅涉及配體的親和力優化，也需對流體力學與生物分布精密調控。LNP的粒徑必須嚴格控制，通常在70-100nm之間，以避免脾臟巨噬細胞的快速清除；同時，表面配體的密度需要精確調控——密度過低無法在高速血流中與CD8+ T細胞形成穩定的免疫突觸，密度過高則可能引起T細胞的過早激活或耗竭。此外，PEG脂質的解離速率也是關鍵：PEG需要提供足夠的體內循環半衰期，又必須在到達靶細胞后迅速脫落，暴露靶向配體以實現內吞。

另一方面，Umoja Biopharma等公司則選擇了表面工程化的慢病毒載體。通過在慢病毒的包膜蛋白上融合CD8靶向的多肽，并引入T細胞激活信號（如CD3/CD28共刺激結構域），使得病毒載體在接觸T細胞的瞬間，不僅完成基因轉導，還能同步提供激活信號，生成更多具有強效靶向殺傷能力的CAR-T細胞。

Umoja Biopharma的慢病毒載體平臺

盡管病毒載體在轉導效率上具有天然優勢，但在體內直接注射慢病毒面臨著極高的免疫原性風險、中和抗體清除風險以及潛在的插入突變風險。此外，病毒載體依然屬于復雜的生物制品范疇，其規?；a與純化在成本依然難以與化學合成的LNP相媲美。

有效載荷的選擇則直接決定了CAR在體內T細胞表面的表達時效，這也是各家Biotech在臨床策略上的核心分水嶺。

不同載荷對應不同的表達特性

mRNA路線：脈沖式表達，更安全

以mRNA或circRNA作為有效載荷，是目前研發推進最快、也最受資本青睞的方向。mRNA進入T細胞質后迅速翻譯成CAR蛋白，但由于mRNA自身的半衰期限制，CAR在細胞表面的表達通常只能維持數天至數周。

在傳統的腫瘤學視角下，瞬時表達往往被視為劣勢，因為無法形成長期記憶T細胞來防止腫瘤復發。然而，從安全性和成藥性角度來看，這恰恰是巨大的優勢。瞬時表達完美規避了基因組整合帶來的致癌風險；更重要的是，它將細胞療法的藥代動力學特性拉回了傳統藥物的軌道——如果療效不足，可以通過多次給藥來加強；一旦出現嚴重的細胞因子釋放綜合征（CRS）或神經毒性，只需停止給藥，CAR-T細胞便會自然衰減。

DNA/整合型載體路線：一次性治愈潛力，更高風險

部分在研管線試圖通過體內遞送CRISPR-Cas9系統進行 基因 定點敲入，或使用轉座子系統將DNA整合至T細胞基因組，以實現一次注射、終身表達。然而，在無法預先純化和質控的體內環境中，非特異性細胞的脫靶編輯、以及基因組隨機插入導致的原癌基因激活風險，構成了短期內極難逾越的監管紅線。因此，DNA路線目前多處于極早期的概念驗證階段。

03

商業推演

適應癥拓展與平臺規模效應

理解體內CAR-T的商業價值，必須跳出它能在多大程度上替代現有血液瘤CAR-T的局限性思維。這項技術真正的星辰大海，在于對自身免疫疾病治療范式的降維重塑。

越過血液瘤，直指千億自免疾病

過去兩年，學術界的臨床數據已經無可辯駁地證明：CD19 CAR-T能夠深度清除系統性紅斑狼瘡（SLE）、系統性硬化癥等自免患者體內的致病性B細胞，實現免疫重置，并帶來長達數年的無藥緩解。

CD19 CAR T治療SLE的臨床療效

然而，將Ex Vivo CAR-T應用于非致死性的慢性自免疾病，在商業邏輯上存在巨大悖論。除了高昂的成本讓支付方難以承受外，傳統CAR-T在體內的長期存續會導致長期的B細胞發育不全，使患者面臨極高的嚴重感染風險，這在慢性病管理中是不可接受的安全性代價。

In Vivo CAR-T，特別是mRNA tLNP技術路線則為這一悖論提供了近乎完美的理論解藥。通過輸注靶向T細胞的mRNA LNP，在患者體內實現短暫的CAR表達，發起一波強有力的脈沖式B細胞清除；待數周后mRNA降解，CAR-T細胞消失，骨髓中的造血干細胞便可重新生成健康的、未受自身抗原刺激的新生B細胞。這一過程既實現了深度清零，又避免了長期的免疫缺陷。

如果這一邏輯在臨床中跑通，In Vivo CAR-T將直接切入百億美元級別的自免藍海市場，與現有的單抗、雙抗乃至處于風口的小分子藥物展開正面競爭。由于不需要清淋預處理和昂貴的V2V制備，In Vivo CAR-T有望作為一種門診即可操作的常規生物制劑，徹底改寫SLE、類風濕性關節炎等疾病的治療指南。

平臺型資產的規模效應與“換彈夾”邏輯

在In vivo CAR-T領域，底層遞送底座的價值遠超單一靶點的管線。一旦某項tLNP或修飾型慢病毒技術在人體內完成了靶向遞送的概念驗證，它實質上就確立了一個通用的技術底盤。在此基礎上開發新產品，只需替換內部的核酸序列或載荷即可。這種高度模塊化的換彈夾模式，極大地攤薄了單管線的研發成本。這也是為何禮來和艾伯維傾向于通過直接并購獲取平臺所有權，以建立排他性的下一代免疫學防線。

傳統體外CAR-T的商業化死穴在于無法產生規模經濟效應。每一份細胞的生產都伴隨著固定且高昂的人工及質控成本。而In vivo CAR-T，尤其是基于LNP的產品，生產工藝直接回歸了現代制藥工業的化學合成與生物發酵體系。隨著反應釜體積的擴大，其單劑生產成本具備指數級下降的空間。成本的斷崖式降低，將賦予MNC在未來全球醫保支付體系中極大的定價權與下沉滲透能力。

04

生態重塑

尋找 In vivo CAR-T的戰略錨點

隨著體內細胞療法的技術趨于成熟，創新藥產業鏈上的各方必須重新審視自身的戰略卡位。

Biotech：聚焦底層創新，FTO與合作前置

在這個賽道，跟隨式創新的容錯率極低。其核心制約因素在于自由實施（Freedom to Operate, FTO）權利與錯綜復雜的專利網。LNP底層的可解離脂質專利大多被Arbutus、Acuitas等海外公司牢牢把控。國內企業如果在早期研發中為了追求速度，直接調用或僅做微小改動，不僅在未來的海外商業化中寸步難行，在尋求License-out交易時，也會在MNC的盡職調查環節因IP風險被否決。

因此，國內Biotech若要在該領域建立真正的商業價值，必須回歸底層的化學與結構生物學創新：例如，開發具有自主知識產權的新型可解離脂質以突破海外IP封鎖，或優化核酸分子的UTR提升翻譯效率。在BD策略上，只要能在非人靈長類模型中展現出優異的肝外分布數據和靶向清除能力，就應積極尋求與大廠的早期聯合開發。在當前語境下，FTO和早期POC數據，就是Biotech上牌桌的最佳籌碼。

大型Pharma：以模塊化并購構建技術閉環

面對高度復雜的體內細胞療法，即便是頂級MNC也難以在靶向配體、遞送載體和核酸結構三個維度上同時自研領先。因此，Pharma的BD部門正頻繁采用拼圖式的并購策略——分別引進高親和力抗體序列、特異性遞送專利以及長效核酸技術，最終在內部的CMC體系中完成整合。整合全球前沿技術模塊的速度，將決定大廠在下一代細胞治療格局中的座次。

盡管資本市場與科學界對體內CAR-T寄予厚望，但我們必須對其發展階段保持客觀謹慎。不可否認，該賽道目前仍處于極其早期的階段—全球絕大多數相關管線仍處于IND-enabling或IIT階段，僅4條管線進入I期階段。

真正的技術轉折點，將由首個人體臨床試驗的詳細數據定義。我們需要密切關注幾個核心指標：體內T細胞的實際轉染率、脫靶組織（如肝臟、肺部）的蛋白表達情況、CAR在體內的藥代動力學曲線，以及是否會引發針對載體或CAR的抗藥抗體從而阻礙重復給藥。

縱觀現代制藥史，醫學治療范式的每一次躍遷，其底層往往由給藥方式的革命所驅動。In vivo CAR-T 的核心商業價值，正是將細胞治療從繁重、脆弱且不可復制的定制化醫療服務，強行拉回可規模化分發的標準化藥品軌道。盡管距離最終的成藥審批仍有諸多工藝與監管挑戰，但隨著禮來、艾伯維等跨國巨頭攜重金下場掃貨，疊加 Kelonia無清淋臨床數據的初步破局，細胞治療的工業化與標準化時代，已確鑿無疑地拉開了序幕。

Ref

Bot, A., June, C.H., et al. (2026.02). In vivo chimeric antigen receptor (CAR)-T cell therapy. Nature Reviews Drug Discovery, 25, 116-137.

Gao, Y., Li, C., et al. (2026). In vivo engineering of CAR-T cells: delivery strategies and clinical translation. Biomarker Research, 14:23.

《醫藥行業專題報告：自體 CAR-T 遇困，in vivo 風起》

《2025年中國醫藥交易年度報告》

https://www.linkedin.com/posts/benjamin-mcleod_in-vivo-vs-ex-vivo-car-t-how-do-they-compare-activity-7305924345736937472-0D3n

Science. 2025 Jun 19;388(6753):1311-1317.

https://doi.org/10.1038/s41573-025-01291-5

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