Nat Immunol背靠背?|?HIV疫苗研究同時聚集“不依賴N332”的廣譜抗體

撰文 | 格格

HIV-1疫苗研發的核心挑戰在于如何高效誘導出能夠穿透病毒包膜蛋白（Env）“糖盾”的廣譜中和抗體。Env上的V3聚糖表位是廣譜中和抗體的常見靶點，但傳統針對此表位的抗體（I型）其活性通常嚴格依賴于Asn332位點的聚糖，而該聚糖的易變性易導致病毒逃逸，且這種依賴性可能是在抗體成熟后期獲得的，導致使用完全糖基化的免疫原難以有效激活正確的抗體前體。盡管近期從感染者體內發現了不依賴Asn332聚糖的II型抗體，證實了此類譜系的存在，但如何通過疫苗設計快速激活這類具有廣譜潛力的抗體前體、并解析新型不依賴N332聚糖的抗體的作用機制，仍是簡化艾滋病疫苗設計與優化抗體療法的關鍵突破口。

近日 ， 來自美國 Wistar 研究所 的Amelia Escolano研究團隊和德國科隆大學的Florian Klein研究團隊分別在Nature Immunology雜志發表題為Rapid elicitation of neutralizing Asn332-glycan-independent antibodies to the V3-glycan epitope of HIV-1 Env in nonhuman primates和Identification of a potent V3 glycan site broadly neutralizing antibody targeting an N332gp120 glycan-independent epitope的研究論文，兩項研究共同探索了靶向HIV-1 Env蛋白上V3聚糖表位的新策略。Wistar研究所團隊通過工程化“去糖”免疫原WIN332，在非人靈長類模型中實現了單次免疫快速激活靶向V3表位的中和抗體；科隆大學團隊則從精英中和者中分離出強效抗體007，揭示了一種完全擺脫N332依賴、但依賴雙價結合實現高效中和的全新作用模式，并證明其與經典抗體在聯合治療中具有協同潛力。

Wistar研究所的這項研究通過設計一種名為WIN332的工程化免疫原，探索了快速激活靶向HIV-1 V3聚糖表位抗體的新策略。該免疫原基于BG505毒株的Env SOSIP三聚體，通過基因工程移除了包括Asn332在內的多個V3區特征性聚糖位點。研究首先在體外證實，WIN332能夠有效結合多種人類I型和II型V3聚糖廣譜中和抗體的種系前體，并發現盡管BF520成熟抗體依賴Asn332聚糖，但其未突變共同祖先對缺乏Asn332聚糖的WIN332親和力反而更高，支持了Asn332聚糖依賴性是在抗體成熟過程中獲得的觀點。在非人靈長類動物模型中，僅單次免疫WIN332后三周，動物體內便產生了靶向V3環GDIR基序的強健血清抗體反應，且這些抗體能耐受Asn332聚糖的存在。血清抗體對一系列糖基化程度漸增的假病毒表現出抑制活性，包括對完全糖基化的自體BG505病毒的低水平中和作用。進一步從免疫動物中克隆出的單克隆抗體，在序列和結構上與人類廣譜中和抗體（如BG18和EPTC112）的種系前體高度同源，且體細胞超突變水平較低。冷凍電鏡結構解析揭示了這些抗體以不依賴Asn332聚糖的方式結合Env的分子基礎。綜上，該研究表明，通過去除關鍵聚糖的免疫原設計，能夠在單次免疫后快速激活與人類廣譜中和抗體種系前體高度同源的抗體譜系，為簡化HIV疫苗設計、加速廣譜中和抗體的產生提供了新的可行路徑。

科隆大學Florian Klein研究團隊的這項研究從一名具有強效廣譜中和活性的HIV-1感染者（精英中和者EN01）體內，分離并鑒定出一種名為007的新型廣譜中和抗體。該抗體靶向V3聚糖表位，但采用了一種全新的作用機制：冷凍電鏡結構解析顯示，007的CDRH3主要與V3環上高度保守的324GD/NIR327氨基酸基序直接相互作用，其重鏈框架區通過獨特的富含甘氨酸序列容納N156和N301位點的聚糖，但完全不依賴傳統V3抗體所必需的Asn332聚糖。這種獨特的結合模式賦予007高達100%的中和廣度（幾何平均IC50為0.008 μg/ml），并使其對經典V3抗體易感的N332位點逃逸突變完全耐受，而逃逸突變主要發生在V1/V2環和V3環非N332位點。機制研究進一步揭示，007的Fab片段與Env的單價親和力很弱（微摩爾級），但其雙價形式的IgG通過交聯兩個Env三聚體形成獨特的“三聚體-二聚體”結構，借助親和力效應實現強效中和。在人源化小鼠模型中，007單藥治療能有效降低病毒載量，且其逃逸病毒對經典V3抗體10-1074依然敏感；聯合使用007與10-1074可延長病毒抑制時間，迫使病毒積累復合逃逸突變，顯示出協同抗病毒效果。綜上，該研究鑒定出一種強效、廣譜且天然不依賴N332聚糖的新型抗體007，揭示其獨特的抗原識別與中和機制，并證明其與經典抗體在功能上互補、在聯合治療中協同，為下一代HIV-1抗體療法和疫苗設計提供了重要的新靶點和新思路

綜合這兩項背靠背研究，針對HIV-1 V3聚糖表位的策略正從傳統依賴Asn332聚糖的范式，轉向主動靶向不依賴該聚糖的保護性抗體譜系。兩項研究共同證明，不依賴Asn332聚糖的V3表位是可被疫苗誘導和藥物靶向的“可成藥”熱點，為簡化疫苗設計和優化聯合治療開辟了新路徑。

https://doi.org/10.1038/s41590-025-02408-z

https://doi.org/10.1038/s41590-025-02385-3

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