專家點評Cell | 丁楅森/曹中煒/王辰“Angiocrine-藥靶-臨床”全鏈條研發抗纖維化首創新藥

點評 | 王福生（解放軍總醫院第五醫學中心）、楊寶峰（哈爾濱醫科大學）、董家鴻（ 清華大學 ）

肝纖維化是多種慢性肝病進展過程中的關鍵病理環節，可演變為肝硬化乃至肝癌，嚴重威脅患者生命安全 。 正常情況下， 受損肝臟具有自我修復能力；當在病理狀態下，這一再生能力往往被抑制， 活化的肝星狀細胞（HSC）分化為肌成纖維樣細胞，過度分泌細胞外基質，推動纖維組織沉積和結構僵化，導致纖維化。作為多種肝病的 病理學特征 ，肝纖維化在代謝相關脂肪性肝炎（MASH）患者中尤為常見。近年來，圍繞MASH治療已開展大量 新藥研發和 臨床研究 。 代謝調控類藥物如Resmetirom和Semaglutide在改善代謝和緩解炎癥方面顯示出明確獲益，但其在患者層面實現纖維化逆轉的證據仍然有限。識別具有致病作用且可 成藥 的關鍵靶點，仍是當前肝纖維化領域待突破的核心科學與轉化醫學難題。

2026年3月6日，四川大學丁楅(bi)森/曹中煒等聯合中國醫學科學院北京協和醫學院王辰院士和北京泰德制藥公司等 在Cell發表題為Selective targeting of endothelial and perivascular angiocrine ROCK2 treats liver fibrosis的研究 論文。該論文揭示血管內皮細胞及血管周圍HSC中異常上調的ROCK2在肝纖維化進展中的致病作用，明確血管微環境在纖維化持續演進中的重要調控作用，并系統闡述“血管旁分泌”（Angiocrine）信號在疾病進程中的驅動功能。 并基于ROCK2靶點開展藥物設計與篩選，獲得高選擇性ROCK2抑制劑TDI01。該工作 構建了從靶點發現 - 藥物 研發- 臨床研究的 first-in-class新藥開發全鏈條 。該研究為靶向血管 Angiocrine功能 的抗纖維化治療提供了理論依據與實踐基礎。

血管Angiocrine ROCK2作為抗肝纖維化新靶點

丁楅森/曹中煒團隊長期致力于器官修復過程中血管微環境的作用機制研究。團隊提出，血管內皮細胞通過表達不同旁分泌信號，形成局部微環境調控肝、肺等器官的再生與纖維化進程，并將該血管旁分泌功能被定義為“Angiocrine”（Nature 2010, 2014, 2016; Cell 2011; Nature Medicine 2016; Nature Aging 2023；Nature Cell Biology 2015, 2025; Cancer Cell 2014, 2017; Cell Metabolism 2021, 2024; Science Translational Medicine 2017, 2021, 2024）。這一理論為肝、肺及其他實體器官的抗纖維化治療提供了理論依據。本研究基于Angiocrine理論，進一步設計了靶向“病理性血管微環境”的治療策略。

首先，研究團隊基于人類MASH及纖維化肝臟樣本的單細胞轉錄組數據及多色免疫組化分析，發現ROCK2在纖維化肝臟的肝竇內皮細胞（LSECs）及血管周HSC中呈顯著且特異性上調，且其表達水平隨纖維化程度的加深而進一步升高，而高度同源的ROCK1則未表現出類似變化。 這一發現首次在人類疾病組織中，將ROCK2鎖定在肝臟系統的血管區域，提示其可能承擔獨特的致病功能 。隨后，研究團隊構建了 血管 內皮細胞、肝星狀細胞、 血液 細胞及肝細胞特異性的Rock2條件性敲除小鼠，并結合 肝損傷 及西方飲食誘導的MASH模型。 研究證實內皮細胞和血管周HSC中ROCK2的上調是肝纖維化進展的驅動因素。相比之下，敲除血液細胞或肝細胞中的ROCK2影響甚微。

機制層面，研究闡明了血管ROCK2促纖維化的雙重作用 ，第一，活化的ROCK2直接加速肝竇內皮的“毛細血管化”（capillarization），即其特有的窗孔（fenestration）結構消失，破壞了肝臟微血管的物質交換和穩態。第二， 尤為重要的是， 活化的ROCK2改變了 肝竇血管 的 A ngiocrine分泌譜，促進如Galectin-3等促纖維化因子的釋放。利用人源精密肝切片模型，研究證實外源性Galectin-3可誘導HSC活化和膠原沉積，而抑制ROCK2則可 減輕此現象 。這表明，血管 內皮 通過異常 A ngiocrine信號， 與血管周的 HSC， 共同 形成了一個促纖維化 血管 微環境 (pro-fibrotic vascular niche) 。

抗肝纖維化的first-in-class ROCK2選擇性抑制劑

在明確靶點后，研究團隊面對ROCK1與ROCK2高度同源所帶來的選擇性難題，基于ROCK2結構開展計算機輔助藥物設計， 通過HTRF等技術 系統評估候選化合物對ROCK2及ROCK1的抑制活性，并結合小鼠與大鼠藥代動力學、細胞毒性及心臟毒性等安全性評價，最終篩選出高 安全性高 選擇性ROCK2抑制劑——TDI01。 團隊進一步通過化學生物學，冷凍電鏡、分子探針和蛋白組學 等手段 ，揭示了TDI01高選擇性的分子基礎 ，確保了靶點層面的精準干預。

在臨床前療效評估中， 研究團隊不僅利用 小鼠 纖維化及MASH 模型，還采用代謝與肝臟結構接近人類的小型豬 。 TDI01顯著逆轉小型豬 MASH模型中 的肝纖維化、炎癥和脂肪變性 。尤為關鍵的是，掃描電鏡證實 TDI01恢復了肝竇內皮細胞的窗孔結構，從形態和功能雙重層面逆轉了毛細血管化。 而FDA批準上市 的Resmetirom雖可改善代謝異常，但對纖維化及肝竇內皮窗孔的逆轉作用有限， 顯示 了靶向血管ROCK2策略的獨特價值。

閉環：從臨床藥靶發現回歸肝纖維化病人臨床治療

進一步 ，研究團隊完成了I期臨床試驗檢測TDI01在人體的安全性。試驗共 納入62名健康志愿者，完成單次給藥、食物效應及多次給藥的系統藥代動力學評估，未觀察到嚴重不良事件，確定了200 mg或400 mg的推薦劑量，顯示出良好的安全性與耐受性。

最后 ，研究團隊 在肝纖維化病人中 開展了Ib/IIa期臨床試驗，進一步評估TDI01在肝纖維化患者中的安全性與初步療效。目前，該試驗共納入6例經活檢確診的肝纖維化患者，給予TDI01 200 mg每日口服治療24周。結果顯示，患者體內藥代動力學與健康志愿者相當，安全性良好。療效方面，5例患者肝硬度值下降，配對肝活檢顯示膠原沉積減少及纖維化分期改善。尤為關鍵的是，通過治療前后配對組織的免疫組化分析，所有患者肝組織中pROCK2水平顯著下降，而pROCK1及ROCK1表達未見明顯變化。這一結果首次在人體內證明了TDI01對血管ROCK2的選擇性抑制，將體外生化層面的高選擇性轉化為真實人體靶點抑制證據，實現了從人類疾病特征出發、最終回歸人體驗證的完整閉環。這一系統化研究范式，不僅為抗纖維化治療提供了新的策略路徑，也為機制驅動型創新藥物研發 提供了 有示范意義的轉化醫學 范式 。

四川大學胡艷，楊彪，肖程聚，楊昕淳，張華，楊鵬博，杜瀟，張貴祥，吳東波，羅慶華及滕楊靜；中國解放軍總醫院梁蓓蓓，白楠，北京泰德制藥張道廣為本論文共同第一作者。本論文通訊作者為四川大學丁楅森，曹中煒，中國醫學科學院協和醫學院王辰院士，北京泰德制藥王紅軍， 趙焰平 ，中國解放軍總醫院蔡蕓，和四川大學華西醫院易成。

丁楅森與曹中煒課題組長期圍繞器官修復中的血管微環境研究，開發基于Angiocrine功能的原創新藥，并開展臨床研究。團隊竭誠招聘上游機制和靶點研究，藥物開發，臨床試驗，化學生物學，生物信息及多組學等學科的研究員，副研究員，博士后及實驗人員。并熱烈歡迎感興趣的研究生及本科生加入。

專家點評（按姓氏筆畫排序）

王福生 （解放軍總醫院第五醫學中心）

靶向血管源性 ROCK2：肝纖維化治療的新突破與展望

肝纖維化是多種慢性肝炎進展至肝硬化、肝癌的關鍵病理環節，其中代謝相關脂肪性肝炎（MASH）引發的纖維化因缺乏有效治療手段，已成為全球公共衛生領域的重大挑戰。現有治療策略多聚焦于代謝調控或炎癥抑制，對已形成的纖維化逆轉效果有限，且尚未有針對血管微環境異常的特異性療法獲批。丁楅森/曹中煒團隊聯合王辰院士和北京泰德制藥公司等在Cell上發表題為“Selective targeting of endothelial and perivascular angiocrine ROCK2 treats liver fibrosis”的研究成果，通過較為系統的機制探索與臨床轉化研究，揭示了血管內皮細胞及其周圍HSC中異常表達及激活的ROCK2在肝纖維化進展中的驅動作用，并研發ROCK2高選擇性抑制劑TDI01，為肝纖維化治療提供了全新思路與潛在藥物，具有重要的科學價值與臨床意義。

研究團隊整合轉錄組學與單細胞測序分析，發現ROCK2在肝竇內皮細胞（LSECs）及血管周圍肝星狀細胞（HSCs）中選擇性上調，且與纖維化分期呈正相關，而高度同源的ROCK1并無類似改變；通過細胞譜系特異性基因敲除進一步明確了ROCK2的上調是肝纖維化進展的關鍵因素，并闡明了肝竇狀血管的結構重構及其angiocrine信號異常在纖維化持續進展中的關鍵作用，為選擇血管微環境ROCK2作為抗纖維化靶點提供了理論依據。

進一步利用化學生物學和藥物化學平臺開發了ROCK2選擇性抑制劑TDI01。結合冷凍電鏡、分子探針和蛋白組驗證等手段，系統解析了抑制劑選擇性結合ROCK2的分子機制。療效驗證中，TDI01在小鼠及小型豬MASH模型中可逆轉膠原沉積、脂肪變性與炎癥，并恢復LSECs的fenestration結構，顯示其作用在于重塑血管微環境功能；尤其在生理特點與肝臟結構更接近人類的小型豬模型中，其逆轉纖維沉積的作用更加顯著，進一步強化了“靶向血管ROCK2”的抗纖維化作用價值。

為形成臨床驗證的閉環，該研究通過I期臨床試驗評估了TDI01單次與多次給藥的安全性、耐受性及藥代動力學特征，未觀察到嚴重不良事件，并據此確定臨床的治療劑量；在此基礎上開展的Ib/IIa期探索性臨床研究，證實了靶點抗纖維化藥物TDI01的安全性和初步有效性，盡管樣本量有限且為開放標簽設計，但這一證據為ROCK2靶向治療的臨床可行性提供了重要的概念驗證。

需要指出的是，該研究概念驗證部分樣本量還小，長期療效與安全性仍需進一步臨床試驗確認；患者病因以MASH為主，病毒性、酒精性等其他病因的肝纖維化治療作用還有待評估；未來研究可聚焦于基于大規模隨機對照試驗的療效評價，并進一步探索TDI01 與現有治療手段的聯合治療策略，深入闡明ROCK2上調的上游調控網絡，為進一步開發聯合靶點治療提供理論基礎。

綜上，該研究精準靶向血管源性 ROCK2，揭示了ROCK2 介導的促纖維化分子機制，并通過I期、Ib/IIa探索性臨床研究完成了對靶點選擇性抑制和抗纖維化療效的早期臨床驗證，通過“機制發現-靶向藥物-臨床驗證”的轉化醫學模式，從而實現以原創發現為起點的first-in-class候選藥物研究范式。相信隨著后續研究的深入，相關的研究成果有望轉化為臨床肝硬化患者治療的新策略。

專家點評

楊寶鋒（哈爾濱醫科大學）

肝纖維化是包括代謝相關脂肪性肝炎 (Metabolic dysfunction-associated steatohepatitis, MASH) 在內的多種慢性肝病進展的核心病理環節，目前仍缺乏有效治療手段。傳統研究多聚焦于肝星狀細胞 (HSC) 自身的激活，而靶向藥物研發也面臨多重挑戰。丁 楅 森/曹中煒團隊聯合中國醫學科學院-北京協和醫學院王辰院士等合作者在Cell發表的研究論文，將視角轉向肝臟的“血管微環境”，基于該團隊以往發現的“血管旁分泌” (Angiocrine) 信號在纖維化中的驅動作用，報道了在臨床前和臨床試驗中均顯示抗纖維化活性的新藥TDI01。該研究構建了從新機制、新靶點發現到臨床驗證的轉化研究鏈條。

本研究通過分析MASH及多種肝病患者的纖維化肝臟單細胞組學數據，發現ROCK2在纖維化肝臟的內皮細胞和血管周圍肝星狀細胞中特異性上調，而ROCK1的表達無顯著變化。隨后，通過構建內皮細胞、肝星狀細胞等特異性Rock2條件性敲除小鼠，并利用肝纖維化模型，證明了內皮細胞和血管周圍肝星狀細胞中上調的ROCK2是驅動肝纖維化的關鍵因素，并揭示了肝竇內皮細胞通過分泌Galectin3等因子激活周圍肝星狀細胞（即血管旁分泌信號）是ROCK2促纖維化的重要機制。

針對ROCK1和ROCK2高度同源的挑戰，研究團隊基于ROCK2的蛋白結構，通過計算機輔助藥物設計結合高通量篩選，最終優選出具有高選擇性的ROCK2激酶抑制劑TDI01，并通過結構生物學手段解析了其高選擇性的分子基礎。在驗證藥物作用機制時，研究引入了人源精準切割肝切片(hPCLS)模型。利用來自健康和纖維化患者的hPCLS，研究者驗證了TDI01能抑制促纖維化因子Galectin3的分泌及其下游的HSC激活與炎癥反應，為“ROCK2-Galectin3”血管旁分泌軸的激活提供了證據。

在臨床前療效評估中，研究采用了在代謝和肝臟病理生理上更貼近人類的巴馬小型豬MASH模型。TDI01治療不僅顯著逆轉了肝纖維化、炎癥和脂肪變性，還恢復了肝血竇內皮細胞的窗孔結構，從功能層面表明選擇性靶向血管ROCK2可改善肝臟微環境。

該研究進一步通過I期臨床試驗和擴展性Ib/IIa期臨床試驗，完成了從臨床前到肝纖維化患者療效的探索性驗證。I期臨床試驗證實了TDI01在人體內良好的藥代動力學特征和安全性。隨后的擴展性臨床研究在有限樣本量的肝纖維化患者中進行了探索，結果顯示，經過24周治療，患者的肝硬度值、血清纖維化指標及肝活檢膠原沉積呈現改善趨勢，且藥物安全性良好。

這項研究將肝纖維化的發病機制視角從“實質細胞病變和肌成纖維細胞活化”拓展至“血管微環境與angiocrine信號失調”。其研究路徑從人群數據中發現靶點，在基因修飾小鼠模型中闡明細胞特異性機制，通過結構生物學設計高選擇性藥物，利用人源組織模型驗證作用通路，在大型動物模型中確認療效，并最終在患者中進行初步驗證。這種系統性的轉化研究，為肝纖維化的治療提供了新的思路，也為基于機制開發原創藥物提供了研究范例。

專家點評

董家鴻（ 清華大學 ）

肝纖維化是 MASH 進展至肝硬化乃至肝細胞癌的主要病理驅動力，也是目前治療領域最難干預的環節之一。Resmitirom (THRβ激動劑）和 GLP-1 受體激動劑 semaglutide的獲批是 MASH 治療領域的里程碑，但二者的藥效本質上仍以改善脂代謝和減輕炎癥為主，其直接逆轉肝纖維化的證據依然有限。丁楅森、曹中煒團隊聯合中國醫學科學院協和醫學院王辰院士和北京泰德制藥近期在Cell發表題為“Selective targeting of endothelial and perivascular angiocrine ROCK2 treats liver fibrosis”的論文，報道了針對肝血管微環境 ROCK2 的抗纖維化一類新藥開發研究結果。

本研究的一個重要創新在于針對肝纖維化治療構建了一套從靶點發現、藥物開發到臨床驗證的完整研究范式。研究團隊首先從解析臨床肝纖維化患者多組學數據出發，鎖定 ROCK2（而非 ROCK1）在纖維化肝臟的竇狀血管內皮和血管周肝星狀細胞 (HSC) 中特異性上調；繼而基于此靶點從頭設計并篩選出高選擇性抑制劑TDI01（對 ROCK2 的IC50為 10.31 nM，較同源分子 ROCK1 的選擇性超過598倍）；再經小鼠及代謝特征更接近人類的小型豬MASH 模型的系統性藥效驗證后推進至人體臨床研究。該研究的 Phase I 臨床試驗，納入62名健康志愿者，完成了單次給藥（400/800/1200 mg）、食物效應及多次給藥的全面藥代評估，全程未見嚴重不良事件，安全性良好。

基于臨床前和一期臨床試驗，團隊相繼開展了Ib/IIa的臨床研究，納入6例經活檢確診的肝纖維化患者，給予TDI01 200 mg每日口服持續24周，患者體內藥代動力學與健康志愿者一致，安全性可靠。療效方面，超聲分析顯示5例受試患者肝臟硬度值下降。尤為重要的是，治療前后肝臟活檢組織學分析揭示了患者肝纖維化級別顯著降低同時肝功能得到改善。進一步配對活檢的免疫組化分析顯示，全部患者肝組織內ROCK2的活化被TDI01的治療顯著抑制。與之相對比，ROCK1的活力則無明顯變化。這一基于臨床的配對組織樣本分析證明了TDI01對ROCK2的體內選擇性抑制，提供了將連接體外生化數據的高選擇性和真實人體中靶點特異抑制的直接證據，也使這套以臨床樣本為起點、以臨床治療效果為終點的轉化研究形成了完整的閉環。

本研究的創新源于丁楅森和曹中煒團隊長期深耕的血管微環境研究。該團隊此前提出血管旁分泌（angiocrine）信號在組織再生與纖維化中的調控作用，揭示了血管細胞主動調控組織再生和修復的樞紐作用。基于這一理論，本研究進一步提出并論證了"促纖維化血管微環境"這一概念。正常肝臟的竇狀血管內皮（LSEC）表面布滿納米級窗孔 (fenestration)，是肝竇血液與肝細胞之間物質交換的結構基礎；而在肝纖維化進程中，LSEC發生毛細血管化，窗孔大量丟失，導致代謝物交換受阻、并進一步加劇纖維化——這一"去窗孔化"現象被視為肝纖維化標志性病理改變之一。本研究發現，纖維化狀態下LSEC中的ROCK2激活是促纖維化血管微環境形成的關鍵驅動因素：ROCK2驅動以Galectin3為代表的促纖維化angiocrine 因子大量分泌，后者作用于血管周肝星狀細胞(HSCs)及免疫細胞，觸發其活化并級聯釋放 TGFβ、TNFα、IL6等促炎促纖維化細胞因子，在血管-基質之間形成正反饋環路；而抑制 ROCK2則可恢復LSEC窗孔結構并重塑其促再生的angiocrine分泌譜。

更重要的是，這一原創理論被轉化為治療策略——ROCK2選擇性抑制劑TDI01正是以靶向這一病理性血管微環境為出發點而開發的。該團隊通過藥物篩選、結構解析、特異性驗證與安全性評估，從頭開發了具有全新結構的TDI01，并進行了系統的成藥性論證。而TDI01 在臨床前及肝纖維化病人中的抗纖維化療效為"靶向血管微環境抗纖維化"的可行性提供了從理論到臨床的支撐。這一發現也有望開啟后續的一系列研究，未來有待進一步確立并細化 TDI01在人體內的作用機制，包括在更大患者隊列中測試更長期的抗纖維化效果；同時還可結合多組學技術解析治療前后各細胞亞群，尤其是血管周生態位細胞的動態重塑圖譜。這些研究可進一步明確血管微環境中各細胞組分對纖維化的差異性貢獻，并最終為精準篩選獲益人群提供可靠的生物學依據。

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00166-2

制版人： 十一

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