Cell：生酮飲食可改善CAR-T細胞療效，大幅提升抗癌功能

生活方式因素（如飲食）對 T 細胞介導的癌癥免疫療法效果的影響尚不明確。

2026年3月6日，賓夕法尼亞大學Marco Ruella團隊（Shan Liu為第一作者）在Cell在線發表題為“β-hydroxybutyrate enhances the metabolic fitness of CAR T cells in cancer”的研究論文，該研究證明，生酮飲食（KD）誘導的酮代謝物β-羥基丁酸（BHB）在多個臨床前癌癥模型中增強了嵌合抗原受體（CAR）T 細胞的功能。

從機制上講，BHB 支持 CAR T 細胞中的三羧酸（TCA）循環，促進氧化磷酸化和能量生成。這種代謝增強與 CAR T 細胞的增殖和細胞因子產生相關，從而導致更有效的腫瘤控制。此外，BHB 誘導活化 CAR T 細胞的全局轉錄和表觀遺傳重編程，這促進了增強的效應和代謝特征。最后，在一組健康志愿者的前瞻性隊列中，BHB 的給藥增強了外周 T 細胞的氧氣消耗、線粒體膜電位和 ATP 生成。總之，該研究結果表明，通過補充 BHB 進行代謝干預是一種有前景且易于實施的策略，可改善針對各種癌癥的過繼 T 細胞功能。

T 細胞介導的癌癥免疫療法極大地改變了癌癥的治療模式。在過去十年中，檢查點抑制劑在各種癌癥類型中均顯示出療效，而嵌合抗原受體（CAR）T 細胞療法在治療晚期 B 細胞惡性腫瘤方面也取得了顯著成功。最近，利用腫瘤浸潤淋巴細胞和 T 細胞受體（TCR）導向的 T 細胞的療法也獲得了針對特定實體瘤的商業批準。盡管取得了這些成就，即便有 FDA 批準的 T 細胞療法，大多數患者也未產生反應或最終復發。

為了開發能夠安全、廣泛且切實可行地增強自體 T 細胞療法的策略，闡明 CAR T 細胞耐藥的機制至關重要。多項研究聚焦于分析 T 細胞功能障礙、免疫抑制的腫瘤微環境以及腫瘤內在因素，如抗原丟失等。然而，在臨床實踐中，生活方式和環境因素往往被忽視，盡管有越來越多的證據表明它們在癌癥免疫治療中起著關鍵作用，而且往往是可以采取行動的。

飲食是能夠廣泛影響 T 細胞介導的癌癥免疫療法的效力和臨床效果的一個主要可調節因素。例如，飲食會影響能夠促進（如短鏈脂肪酸）或抑制（如膽固醇） T 細胞活性的代謝物水平。此外，飲食干預會重塑腸道微生物群，而腸道微生物群已被證明在 T 細胞的啟動和激活過程中起著關鍵作用。值得注意的是，有一項研究表明，攝入高纖維飲食的患者對免疫檢查點的反應比攝入低纖維飲食的患者更好，這可能是由于某些代謝物的產生所致。然而，飲食及其衍生代謝物如何影響 CAR T 細胞療法的效力這一具體機制仍未被探索。

文章模式圖（圖源自Cell）

生酮飲食（KD）的特點是高脂肪、低碳水化合物。最近，它已被認為是一種可能的干預手段，可用于緩解多種疾病，包括癌癥。生酮飲食會引發酮癥，即肝臟通過β氧化代謝脂肪酸來產生酮體（β-羥基丁酸（BHB）、乙酰乙酸和丙酮）作為外周組織和免疫細胞（如T細胞）的即時能量來源。事實上，T細胞的內源性燃料儲備有限，因此它們高度依賴于全身和局部環境來支持其生長和分化。此外，影響能量生成的代謝限制可能會先于CAR T細胞療法的失敗出現。這增加了補充外源性代謝物（如支持能量生成的BHB）的可能性，以增強基于T細胞的癌癥免疫療法，包括過繼性T細胞療法。具體而言，研究人員假設BHB可能幫助CAR T細胞克服由腫瘤造成的代謝瓶頸。

該研究發現酮類物質（KD）能夠增強嵌合抗原受體 T 細胞（CAR T 細胞）對腫瘤的控制作用，且這種效果主要由酮體 BHB 所驅動。此外，該研究還發現單獨給予 BHB 可以通過改善 T 細胞的氧化磷酸化和 ATP 生成，增強多種臨床前癌癥模型中 CAR T 細胞的效應功能和增殖。最后，前瞻性地證明了 BHB 能夠提升人類循環 T 細胞的線粒體功能。綜合來看，這些數據支持將 BHB 補充劑用于 CAR T 細胞患者的研究，作為一種易于實施的策略來提高治療效果。

參考消息：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00169-8