小核酸藥物非臨床研究策略專題（還有一周開課）

中國化工企業(yè)管理協(xié)會醫(yī)藥化工委員會

北京華夏凱晟醫(yī)藥技術(shù)中心

各有關(guān)單位

小核酸藥物是繼小分子和抗體藥物后的第三代創(chuàng)新藥物，具有靶點(diǎn)精準(zhǔn)、療效持久、研發(fā)周期短等優(yōu)勢，近年來研發(fā)熱度持續(xù)上升。全球市場規(guī)模增長快速。

小核酸藥物研發(fā)涉及靶點(diǎn)篩選、序列設(shè)計(jì)、遞送系統(tǒng)開發(fā)、質(zhì)量控制等復(fù)雜環(huán)節(jié)，且存在脫靶效應(yīng)、免疫原性、穩(wěn)定性等技術(shù)難題。例如，如何優(yōu)化遞送系統(tǒng)以提高細(xì)胞攝取效率，以及如何確保藥物在體內(nèi)的長期穩(wěn)定性和安全性，是當(dāng)前研發(fā)的關(guān)鍵挑戰(zhàn)。

盡管國內(nèi)外監(jiān)管機(jī)構(gòu)（如FDA、NMPA）已出臺部分指導(dǎo)原則，但小核酸藥物的非臨床研究仍缺乏統(tǒng)一、完善的法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)。企業(yè)需深入了解國內(nèi)外法規(guī)要求，制定科學(xué)合理的研究策略，以滿足注冊申報需求。為此，我單位將于2026年3月在線上直播舉辦“小核酸藥物非臨床研究策略專題培訓(xùn)班”，詳細(xì)通知如下：

會議安排

會議地點(diǎn)：線上直播

會議時間：2026年3月21日-3月22日

會議時間安排

上午09:00-12:00 下午13:30-16:30

會議內(nèi)容

第一天：小核酸藥物非臨床研究基礎(chǔ)與核心策略

模塊1：小核酸藥物非臨床研究概述與法規(guī)基礎(chǔ)（9:00-10:30）

- 非臨床研究核心價值：支持IND申報、揭示潛在風(fēng)險（脫靶/免疫原性/遞送毒性）、指導(dǎo)臨床劑量設(shè)計(jì)

- 法規(guī)依據(jù)與指南：

- ICH S6(R1)《生物技術(shù)藥物非臨床安全性評價》、FDA《Oligonucleotide Therapeutics》、EMA《Guideline on the Non-clinical Development of Medicinal Products for Gene Therapy》

- NMPA《小核酸藥物非臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》要點(diǎn)

- 案例導(dǎo)入：已上市小核酸藥物（如Patisiran、Inclisiran）的非臨床研究路徑對比

模塊2：藥理學(xué)研究：靶點(diǎn)驗(yàn)證與體內(nèi)外活性評價（10:45-12:00）

- 體外藥效學(xué)（PD）：

- 靶點(diǎn)結(jié)合與親和力（SPR/BLI檢測小核酸與靶mRNA/蛋白結(jié)合）

- 基因沉默效率（qPCR檢測靶基因mRNA水平、Western blot檢測蛋白水平）

- 功能學(xué)驗(yàn)證（細(xì)胞增殖/凋亡/信號通路變化，如siRNA抑制癌基因表達(dá)）

- 體內(nèi)藥效學(xué)（PD）：

- 動物模型選擇（疾病模型：基因人源化小鼠、疾病誘導(dǎo)模型；對照：安慰劑/陽性藥）

- 劑量-效應(yīng)關(guān)系（ED50/Emax確定，關(guān)注“沉默效率飽和點(diǎn)”）

- 作用持續(xù)時間（小核酸的“長循環(huán)”特性，如GalNAc-siRNA的2-6個月藥效）

- 互動討論：無合適疾病模型時（如罕見病），如何設(shè)計(jì)體內(nèi)藥效學(xué)試驗(yàn)？

模塊3：藥代動力學(xué)（PK）研究：種屬差異與遞送系統(tǒng)影響（13:30-15:00）

- 小核酸PK特性：

- 吸收（局部遞送如眼內(nèi)/鞘內(nèi)注射 vs. 全身遞送如靜脈注射）

- 分布（靶向器官：肝臟（GalNAc）、腎臟（腎小球?yàn)V過）、中樞神經(jīng)系統(tǒng)（LNP跨越血腦屏障））

- 代謝（核酸酶降解為短片段，代謝產(chǎn)物活性評估）

- 排泄（腎臟排泄為主，糞便排泄次要）

- PK研究設(shè)計(jì)要點(diǎn)：

- 種屬選擇（嚙齒類：大鼠/小鼠；非嚙齒類：猴/犬，優(yōu)先選擇代謝酶譜與人類相似的種屬）

- 采樣矩陣（血漿、靶器官（如肝/腎）、尿液、糞便）

- 分析方法（qPCR（總小核酸）、LC-MS/MS（完整小核酸）、ELISA（結(jié)合態(tài)小核酸））

- 遞送系統(tǒng)對PK的影響：LNP（延長循環(huán)）、GalNAc（肝靶向富集）、聚合物載體（緩釋效應(yīng)）

模塊4：一般毒理學(xué)研究：劑量設(shè)計(jì)與評價指標(biāo)（15:15-17:00）

- 毒性研究類型與周期：急性（單劑量）、亞急性（2-4周）、慢性（6個月+，與臨床療程匹配）

- 劑量選擇依據(jù)：

- 起始劑量（基于NOAEL/安全系數(shù)法，或PK-PD模型預(yù)測）

- 高劑量設(shè)定（最大耐受劑量MTD，或暴露量達(dá)到臨床擬用劑量的10-100倍）

- 觀察指標(biāo)（常規(guī)+小核酸特有）：

- 常規(guī)毒性：體重、血液學(xué)、生化、組織病理（心/肝/脾/腎/注射部位）

- 小核酸特有：免疫激活（細(xì)胞因子IL-6/TNF-α）、補(bǔ)體激活（C3a/C5a）、凝血功能（APTT/PT）、肝/腎毒性（ALT/AST/Cr/BUN）

- 案例：某LNP-siRNA藥物在食蟹猴6個月毒性研究中發(fā)現(xiàn)的“短暫性轉(zhuǎn)氨酶升高”及機(jī)制分析

模塊5：非臨床研究中的種屬選擇與模型局限性（17:15-18:00）

- 種屬選擇的科學(xué)性與合規(guī)性：優(yōu)先考慮“靶點(diǎn)保守性”（動物靶點(diǎn)序列與人類同源性≥80%）

- 模型局限性應(yīng)對策略：

- 人源化動物模型（如hERG轉(zhuǎn)基因小鼠評價心臟毒性）

- 體外替代模型（類器官、3D細(xì)胞球模擬靶器官微環(huán)境）

- 橋接試驗(yàn)設(shè)計(jì)（如先在嚙齒類發(fā)現(xiàn)毒性，再在非嚙齒類驗(yàn)證）

第二天：小核酸藥物特殊安全性評價與案例實(shí)踐

模塊1：特殊安全性評價（一）：脫靶效應(yīng)與免疫原性（9:00-10:30）

- 脫靶效應(yīng)（Off-target）：

- 機(jī)制：小核酸與非靶mRNA的部分互補(bǔ)結(jié)合導(dǎo)致非預(yù)期基因沉默

- 評價方法：全基因組RNA測序（RNA-seq）檢測差異表達(dá)基因、生物信息學(xué)預(yù)測（BLAST比對同源序列）

- 風(fēng)險控制：化學(xué)修飾（2'-O-甲基、PS骨架）降低脫靶概率，優(yōu)化種子區(qū)序列

- 免疫原性（Immunogenicity）：

- 風(fēng)險：小核酸被TLR3/7/8識別激活先天免疫，或誘導(dǎo)抗藥物抗體（ADA）

- 評價方法：體外免疫細(xì)胞活化試驗(yàn)（PBMC刺激后檢測細(xì)胞因子）、體內(nèi)ADA檢測（ELISA/橋聯(lián)法）

- 案例：某未修飾siRNA因TLR7激活導(dǎo)致“流感樣癥狀”的毒性機(jī)制與解決方案

模塊2：特殊安全性評價（二）：遞送系統(tǒng)毒性與生殖毒性（10:45-12:00）

- 遞送系統(tǒng)毒性：

- LNP載體：脂質(zhì)成分（如DLin-MC3-DMA）的肝毒性、補(bǔ)體激活風(fēng)險（預(yù)存抗體影響）

- GalNAc偶聯(lián)：肝過度攝取導(dǎo)致的肝細(xì)胞空泡化、膽汁淤積

- 評價策略：單獨(dú)評價載體毒性（如LNP的溶血試驗(yàn)、脂質(zhì)代謝酶活性）

- 生殖毒性（Reproductive Toxicity）：

- 關(guān)注點(diǎn)：小核酸能否透過胎盤/血睪屏障，對胚胎發(fā)育（如心臟/神經(jīng)系統(tǒng)）的影響

- 研究設(shè)計(jì)：胚胎-胎仔發(fā)育毒性（EGD）試驗(yàn)（大鼠/兔）、圍產(chǎn)期毒性（PPND）試驗(yàn)

- 案例：某靶向胎盤基因的ASO藥物在EGD試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)的“胎兒生長受限”及劑量調(diào)整

模塊3：案例深度剖析：成功與失敗的非臨床研究啟示（13:30-15:00）

- 成功案例：Inclisiran（PCSK9 siRNA-GalNAc）的非臨床研究策略

- 藥理學(xué)：LDL-C降低效果（臨床前猴模型顯示60%抑制率）

- PK：肝靶向富集（AUC肝/血漿=100:1）、長半衰期（6個月）

- 毒理：未發(fā)現(xiàn)顯著脫靶/免疫原性，僅觀察到短暫性ALT升高（可逆）

- 失敗案例：某miRNA藥物因“脫靶激活致癌通路”終止研發(fā)

- 教訓(xùn)：未充分進(jìn)行RNA-seq全基因組篩查，忽略miRNA的“種子區(qū)”多靶點(diǎn)效應(yīng)

- 分組演練：給定小核酸藥物（如靶向HBV的siRNA-LNP），設(shè)計(jì)非臨床研究方案（藥理學(xué)+PK+毒理）

模塊4：非臨床研究數(shù)據(jù)整合與申報策略（15:15-16:30）

- 數(shù)據(jù)整合邏輯：以“風(fēng)險-獲益”為核心，按ICH S6(R1)要求組織資料（藥理學(xué)、PK、毒理、特殊安全性）

- 申報資料要點(diǎn)：

- 非臨床綜述：突出小核酸特性（如長循環(huán)、靶向性）與風(fēng)險控制的科學(xué)性

- 關(guān)鍵數(shù)據(jù)總結(jié)：脫靶效應(yīng)分析結(jié)果、免疫原性陰性/陽性結(jié)論、遞送系統(tǒng)安全性數(shù)據(jù)

- 監(jiān)管機(jī)構(gòu)問詢應(yīng)對：常見問詢（如“種屬選擇合理性”“脫靶效應(yīng)是否完全排除”）的回復(fù)策略

授課老師：

胡曉敏

主任藥師 原國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心高級審評員。胡曉敏在藥審中心工作20多年，主要從事化學(xué)藥、生物制品、疫苗的新藥評價工作，對內(nèi)分泌系統(tǒng)?自身免疫性疾病?呼吸系統(tǒng)藥物?眼科藥物?預(yù)防性疫苗等創(chuàng)新的藥物審評有豐富的經(jīng)驗(yàn)。

胡曉敏作為負(fù)責(zé)人，撰寫了多項(xiàng)新藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則。胡曉敏曾為中國藥理學(xué)會安全藥理學(xué)專業(yè)會員會副主任委員、及多個專業(yè)委員會委員，曾作為國內(nèi)科學(xué)技術(shù)組專家參加國際藥品技術(shù)要求協(xié)調(diào)組織（ICH）的工作。

鄧泮博士

蘇州大學(xué)藥學(xué)院特聘教授。鄧泮教授本科、碩士畢業(yè)于沈陽藥科大學(xué)藥學(xué)院。2011年于中科院上海藥物研究所獲得藥物分析專業(yè)博士學(xué)位，隨后就職于上海藥物研究所藥物代謝研究中心，擔(dān)任助理/副研究員。2015-2020年在美國肯塔基大學(xué)穩(wěn)定同位素代謝組學(xué)研究中心和超基金研究中心從事博士后研究，2020-2021年在美國肯塔基大學(xué)藥學(xué)院擔(dān)任助理教授。鄧泮教授2022年加入蘇州大學(xué)藥學(xué)院任教，目前主要從事創(chuàng)新藥物代謝和藥動學(xué)研究

張海飛博士

曾任昭衍（無錫）常務(wù)副總，機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人，美國認(rèn)證毒理學(xué)家，中國藥理學(xué)會安全藥理學(xué)專業(yè)委員會常務(wù)委員，中國毒理學(xué)會呼吸毒理專業(yè)委員會常務(wù)委員，中國顆粒學(xué)會吸入專業(yè)委員會常務(wù)委員，十多年新藥安全評價經(jīng)驗(yàn)。曾任職于昭衍（無錫）及昭衍（蘇州）新藥研究中心有限公司，建立了符合歐洲標(biāo)準(zhǔn)的嚙齒類非嚙齒類動物吸入毒理實(shí)驗(yàn)室，建立了COPD，肺纖維化等呼吸系統(tǒng)疾病模型，并負(fù)責(zé)國際毒理項(xiàng)目。完成新藥非臨床評價100多項(xiàng)，并申報FDA或NMPA，發(fā)表文章十余篇，作為主要負(fù)責(zé)人參與并負(fù)責(zé)國家“十二五，十三五新藥創(chuàng)制重大專項(xiàng)“2項(xiàng)，獲得專利5項(xiàng)，翻譯及參與編撰書籍4種

更多專家講師持續(xù)更新中-

會議費(fèi)用

會務(wù)費(fèi)：4000元/單位-支持多個端口同時在線學(xué)習(xí)

（會務(wù)費(fèi)包括：培訓(xùn)、研討、 電子版資料、電子版培訓(xùn)證書、一年內(nèi)不限次數(shù)高清視頻回放等）課堂中設(shè)有問題解答環(huán)節(jié)，參會企業(yè)可選擇投屏觀看，將需要解答的問題發(fā)送至公屏，講師會統(tǒng)一解答。參會老師可進(jìn)入專屬微信群，進(jìn)行學(xué)術(shù)交流。

培訓(xùn)結(jié)束后，學(xué)員可登錄協(xié)會系統(tǒng)官網(wǎng)查看或下載培訓(xùn)證書。

注：所有報名單位款項(xiàng)須在會前辦理，以便提前開具發(fā)票。

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