Relation Therapeutics用AI顛覆傳統(tǒng)藥物研發(fā)

Relation Therapeutics要做的，就是精準(zhǔn)識(shí)別疾病亞型，讓療法匹配真正適合的患者。

文｜錢麗娜

ID | BMR2004

人工智能在全球很多領(lǐng)域都產(chǎn)生了驚人影響，可是在藥物研發(fā)領(lǐng)域卻無重大進(jìn)展。Relation Therapeutics意在通過全新的技術(shù)和方法，縮短尋找生物學(xué)靶點(diǎn)的時(shí)間。Relation Therapeutics的方向是研發(fā)能 “理解生物學(xué)” 的技術(shù)，其理念是：只有真正理解生物學(xué)原理，才能在藥物研發(fā)領(lǐng)域有出色表現(xiàn)。所以團(tuán)隊(duì)既做計(jì)算層面的工作，比如人工智能，也做濕實(shí)驗(yàn)室層面的研究，比如單細(xì)胞技術(shù)、基因編輯技術(shù)，并試圖將這兩個(gè)領(lǐng)域結(jié)合起來，既要獲取數(shù)據(jù)，也要有解讀數(shù)據(jù)、理解生物學(xué)的技術(shù)能力。

01

既然找不到滿意的，不如自己來做

本杰明（Benjamin Swerner）是 Relation Therapeutics公司首席運(yùn)營官及聯(lián)合創(chuàng)始人，這是一家2021年成立于英國的科創(chuàng)企業(yè)。本杰明的專業(yè)背景是神經(jīng)科學(xué)，主要研究大腦如何運(yùn)作、如何通過數(shù)學(xué)模型理解世界，有點(diǎn)像人工智能，但沒有 “人工” ，單純聚焦 “智能” 本身的研究。

在漫長的學(xué)術(shù)研究周期中，他萌生了通過創(chuàng)辦公司讓學(xué)術(shù)研究產(chǎn)生影響力的想法。他先后在兩家風(fēng)險(xiǎn)投資基金工作了5年，重點(diǎn)關(guān)注人工智能與藥物研發(fā)的交叉領(lǐng)域。但事實(shí)是，人工智能雖然在全球很多領(lǐng)域都產(chǎn)生了驚人影響，可在藥物研發(fā)領(lǐng)域的進(jìn)展卻沒那么理想，這個(gè)領(lǐng)域成本極高、耗時(shí)極長。“既然找不到滿意的項(xiàng)目，不如自己來做?！庇谑窃?021年，他和另外兩個(gè)伙伴創(chuàng)辦了Relation Therapeutics，不到5年，公司已經(jīng)從3人發(fā)展到120人，融資總額近1億美元，與英偉達(dá)、葛蘭素史克均建立了重要合作關(guān)系。

眾所周知，制藥公司研究一個(gè)靶點(diǎn)，可能需要花10年、20年甚至更長時(shí)間，比如用于治療肥胖的GLP-1（胰高血糖素樣肽- 1），禮來和諾和諾德從2000年就開始研究，直到2023年，相關(guān)藥物才真正送到患者手中。而生物科技領(lǐng)域目前最燒錢的環(huán)節(jié)就是晚期臨床實(shí)驗(yàn)。最常見的原因是對疾病的生物學(xué)機(jī)制理解錯(cuò)誤，簡單說就是找錯(cuò)了“靶點(diǎn)”。要么是靶點(diǎn)沒有治療效果，要么是存在安全性問題，雖然能起效，但可能對患者造成致命風(fēng)險(xiǎn)，這兩種情況都不可行。

在生物學(xué)靶點(diǎn)研究上，傳統(tǒng)方式往往是線性推進(jìn)的，通常只在細(xì)胞、小鼠甚至猴子身上做實(shí)驗(yàn)，但Relation Therapeutics認(rèn)為，藥物的最終目標(biāo)是治療人類患者。團(tuán)隊(duì)在征求患者同意后獲取人體組織樣本，將骨組織、髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)組織樣本帶回實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行測序，從而擁有了龐大的人體系統(tǒng)獨(dú)家數(shù)據(jù)。團(tuán)隊(duì)還研發(fā)了多項(xiàng)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的模型，用于解讀、生成更多關(guān)鍵數(shù)據(jù)，從而對疾病的驅(qū)動(dòng)因素有了完全不同的視角。

“通過分析人體組織，計(jì)算機(jī)能直接識(shí)別出真正導(dǎo)致疾病的原因，這正是實(shí)現(xiàn)突破的關(guān)鍵。我們先用這些技術(shù)更透徹地理解疾病，之后研發(fā)藥物的成功率自然就會(huì)高很多。我們看重的是成功率，而不是追求更快或成本更低，這就是我們顛覆傳統(tǒng)流程的核心邏輯。”本杰明說。

當(dāng)進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)階段時(shí)，Relation Therapeutics也沒有采用傳統(tǒng)方式，把所有被醫(yī)生診斷為骨質(zhì)疏松癥的患者都納入實(shí)驗(yàn)，相反，會(huì)再次分析患者的細(xì)胞生物標(biāo)志物和基因組，判斷這款療法是否適合這組患者?！昂芏嗉膊∑鋵?shí)是一個(gè)病名下面藏著多種亞型。人類很擅長把疾病歸為一個(gè)大類，卻很難區(qū)分它的亞型。而Relation Therapeutics要做的，就是精準(zhǔn)識(shí)別這些疾病亞型，讓療法匹配真正適合的患者。公司取名 ‘Relation Therapeutics’（關(guān)系療法），原因就在于我們正在用計(jì)算機(jī)去挖掘不同數(shù)據(jù)之間的‘關(guān)系’，這是其他人沒做到的事。”本杰明說。

02

“單細(xì)胞研究”的價(jià)值

在英國，很多疾病的定義能追溯到19世紀(jì)維多利亞時(shí)代。當(dāng)時(shí)的醫(yī)生都是根據(jù)患者的癥狀來定義疾病，比如“咳嗽”“胳膊疼”“腿疼”。但生物學(xué)不同，生物學(xué)里沒有“哮喘”這個(gè)概念，只有“肺部某類細(xì)胞無法正常工作”這個(gè)事實(shí)。

Relation Therapeutics從“細(xì)胞”入手，因?yàn)檫@才是定義疾病的正確方式，不是基于醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)，而是基于生物學(xué)本質(zhì)。細(xì)胞是生命的基本單位，人體的運(yùn)作機(jī)制本質(zhì)上是在細(xì)胞層面實(shí)現(xiàn)的。細(xì)胞可以是單個(gè)存在，也可以形成細(xì)胞群，還能與其他細(xì)胞群相互作用，這就好比蓋房子，細(xì)胞就是搭建房子的“磚塊”。

Relation Therapeutics不關(guān)心前輩在醫(yī)學(xué)院學(xué)到的傳統(tǒng)知識(shí)，而是想讓計(jì)算機(jī)去發(fā)現(xiàn)那些人類從未察覺的、根本性的生物學(xué)規(guī)律。這是個(gè)漫長的過程。受DeepMind研發(fā)的AlphaGo的啟發(fā)，本杰明認(rèn)為，人類學(xué)習(xí)圍棋時(shí)，會(huì)師從師父，代代相傳，但人工智能對這套傳統(tǒng)思路不感興趣，它只會(huì)從圍棋的基本規(guī)則和底層邏輯開始學(xué)習(xí)，它走出的棋步，是人類從未想到過的。生物學(xué)研究也是同理?！拔覀冴P(guān)注的那些疾病，問題其實(shí)都出在細(xì)胞上：可能是‘磚塊’壞了，也可能是‘磚塊’無法正常工作，所以我們從單細(xì)胞入手。一個(gè)關(guān)鍵因素是，能解讀細(xì)胞的技術(shù)，最近才逐漸成熟。如果10年前創(chuàng)辦Relation Therapeutics，根本不可能做到，因?yàn)槟苌钊爰?xì)胞內(nèi)部、觀察基因組情況及基因表達(dá)的技術(shù)，其實(shí)是近六七年才出現(xiàn)的?！?/p>

一個(gè)細(xì)胞就是一個(gè)龐大的世界。本杰明打比方說：這就好比在看一套叢書——每本書是一卷，每一卷里有不同章節(jié)，每個(gè)章節(jié)下有句子，句子又由詞語構(gòu)成。但生物學(xué)和語言的不同之處在于，用英語交流時(shí)，說出一句話后，會(huì)影響后面幾句話，比如說“我膝蓋疼，昨天出去的時(shí)候天很冷，踢足球時(shí)把膝蓋弄傷了”，這里“膝蓋”和“足球”的關(guān)聯(lián)，幾句話內(nèi)就能理清，但在生物學(xué)中，這種關(guān)聯(lián)可能要跨越幾十萬甚至幾百萬個(gè)“句子”（注：此處“句子”指代生物分子間的關(guān)聯(lián)單元）才能體現(xiàn)。所以Relation Therapeutics的核心技術(shù)之一，就是弄清楚“距離很遠(yuǎn)”的基因之間如何產(chǎn)生關(guān)聯(lián)，不只是“下一句話”里的關(guān)聯(lián)，可能是“下一本書”甚至“另一套叢書”里的基因，它們可能相互影響、相互作用，這正是需要破解的難題。

知道細(xì)胞哪里出了問題后，還需要能調(diào)控細(xì)胞，讓它恢復(fù)健康狀態(tài)。

目前Relation Therapeutics已經(jīng)擁有了全球最大的骨組織單細(xì)胞圖譜，今年還將建成全球最大的皮膚組織單細(xì)胞圖譜?；谶@些圖譜，團(tuán)隊(duì)正在研發(fā)一系列從未有人探索過更從未有人成功開發(fā)的新型治療方案，最終目標(biāo)是為當(dāng)下難以治愈的疾病找到療法?！爱?dāng)然，這仍需要時(shí)間—— 可能要5—7年，但我們正走在這條路上，朝著這個(gè)方向推進(jìn)?！北窘苊髡f。

03

科技生物公司還是生物科技公司

Relation Therapeutics的競爭壁壘就在于技術(shù)和數(shù)據(jù)這兩大核心。除了擁有全球最大的骨組織數(shù)據(jù)集和皮膚組織數(shù)據(jù)集，同時(shí)還持有大量與數(shù)據(jù)相關(guān)的知識(shí)產(chǎn)權(quán)。對骨組織或皮膚組織進(jìn)行測序的操作難度非常大，這本身就是一道門檻。

在技術(shù)層面，Relation Therapeutics團(tuán)隊(duì)里有很多來自DeepMind等頂尖機(jī)構(gòu)的優(yōu)秀機(jī)器學(xué)習(xí)科學(xué)家，他們搭建的人工智能系統(tǒng)能精準(zhǔn)解讀這些復(fù)雜的生物數(shù)據(jù)。而真正的護(hù)城河，其實(shí)是數(shù)據(jù)與技術(shù)之間的聯(lián)動(dòng)，這種結(jié)合是獨(dú)一無二的。

目前行業(yè)里用人工智能做藥物研發(fā)的公司不算多，少有公司同時(shí)還具備深厚的藥物研發(fā)經(jīng)驗(yàn)。公司聯(lián)合創(chuàng)始人阿瑟·戴維（Arthur David）在其30年職業(yè)生涯中成功將11款藥物推向市場，涵蓋抗感染藥物等多個(gè)領(lǐng)域，無論是大型制藥公司還是小型生物科技企業(yè)的運(yùn)作模式，他都非常熟悉。這種經(jīng)驗(yàn)在藥物研發(fā)中至關(guān)重要。畢竟研發(fā)過程需要靠譜的執(zhí)行能力。“我們與合作伙伴溝通時(shí)經(jīng)常說‘我們擅長人工智能，擅長數(shù)據(jù)處理，更擅長藥物研發(fā)’ ，這種組合優(yōu)勢是非常罕見的?！?/p>

Relation Therapeutics更愿意把自己稱為“科技生物公司”，本杰明認(rèn)為，公司本質(zhì)上是一家藥物研發(fā)公司，最終產(chǎn)品是藥物和療法，但核心競爭力，是人工智能和數(shù)據(jù)技術(shù)，這是脫穎而出的關(guān)鍵。

目前公司的120名員工中，一半是人工智能科學(xué)家和研究員，他們主要負(fù)責(zé)編程；另一半是濕實(shí)驗(yàn)室科學(xué)家，在實(shí)驗(yàn)室里操作移液管、處理實(shí)驗(yàn)樣本和專利相關(guān)工作。

Relation Therapeutics有個(gè)非常特別的地方，濕實(shí)驗(yàn)室團(tuán)隊(duì)和計(jì)算團(tuán)隊(duì)的辦公區(qū)域就在隔壁，中間只隔了一面玻璃墻，他們可以直接揮手打招呼，這在行業(yè)里很罕見。大多數(shù)生物科技公司和制藥公司，計(jì)算團(tuán)隊(duì)在一個(gè)城市，濕實(shí)驗(yàn)室團(tuán)隊(duì)卻在另一座城市，但Relation Therapeutics就在隔壁協(xié)同工作。這種布局稱為“實(shí)驗(yàn)室閉環(huán)”模式：先在實(shí)驗(yàn)室生成數(shù)據(jù)，計(jì)算團(tuán)隊(duì)解讀數(shù)據(jù)后，再將結(jié)論反饋給濕實(shí)驗(yàn)室，指導(dǎo)下一步實(shí)驗(yàn)。這個(gè)閉環(huán)系統(tǒng)對得出準(zhǔn)確的研究結(jié)論必不可少，沒有這個(gè)閉環(huán)，就很難在研發(fā)中占據(jù)優(yōu)勢。

這種“實(shí)驗(yàn)室閉環(huán)”模式可以迅速遷移至其他治療領(lǐng)域。只要有合適的數(shù)據(jù)，就能立即轉(zhuǎn)向新的研究課題，并快速生成結(jié)果。進(jìn)入新領(lǐng)域的成本高低主要取決于目標(biāo)領(lǐng)域的數(shù)據(jù)是否已存在，如果數(shù)據(jù)需要自己生成，可能要花費(fèi)數(shù)千萬美元。但是從過往項(xiàng)目中積累的經(jīng)驗(yàn)和知識(shí)是可以復(fù)用的，比如“如何生成數(shù)據(jù)的技術(shù)經(jīng)驗(yàn)”完全可以復(fù)制，但數(shù)據(jù)本身具有組織特異性，比如骨組織的數(shù)據(jù)經(jīng)驗(yàn)可以復(fù)用，但如果要從骨組織研究轉(zhuǎn)向皮膚組織，就需要全新的數(shù)據(jù)。本杰明說：”我們傾向于自主生成大量數(shù)據(jù)，也希望能在幾周內(nèi)啟動(dòng)新的臨床實(shí)驗(yàn)。不過關(guān)鍵在于，公司需要聚焦幾個(gè)核心領(lǐng)域來創(chuàng)造價(jià)值?！袄碚撋?，只要是涉及復(fù)雜遺傳學(xué)機(jī)制的慢性疾病，該方法都能發(fā)揮優(yōu)勢，但腫瘤領(lǐng)域團(tuán)隊(duì)涉及較少，因?yàn)槟[瘤更多與體細(xì)胞突變相關(guān)，而Relation Therapeutics聚焦非腫瘤領(lǐng)域，比如免疫學(xué)疾病、代謝類疾病等隨時(shí)間進(jìn)展的慢性疾病。

04

可否成為全產(chǎn)業(yè)鏈生物制藥企業(yè)？

在自身發(fā)展的定位中，Relation Therapeutics定位于“平臺(tái)型公司”以及“資產(chǎn)導(dǎo)向型公司”，即會(huì)自主研發(fā)藥物并推向市場，團(tuán)隊(duì)的雄心是希望成為全產(chǎn)業(yè)鏈生物制藥企業(yè)。要實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)，既需要平臺(tái)技術(shù)，也需要自主研發(fā)藥物資產(chǎn)。

Relation Therapeutics將發(fā)展分為三個(gè)階段：第一階段是搭建技術(shù)平臺(tái)，目前已完成；第二階段是自主研發(fā)藥物，目前正在與葛蘭素史克這樣的企業(yè)合作；第三階段是推進(jìn)自主藥物進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)，將于未來幾年啟動(dòng)。

Relation Therapeutics開發(fā)的研發(fā)模型與ChatGPT等模型的區(qū)別在于，后者以互聯(lián)網(wǎng)數(shù)據(jù)作為訓(xùn)練數(shù)據(jù)，但在生物學(xué)領(lǐng)域，沒有這樣的互聯(lián)網(wǎng)級(jí)基礎(chǔ)數(shù)據(jù)集，必須自己生成數(shù)據(jù)。這就是 Relation Therapeutics的特點(diǎn)：既要生成數(shù)據(jù)，又要搭建模型來解讀這些數(shù)據(jù)。

從成本角度，這種研發(fā)新藥的模式目前對成本并不是最在意，關(guān)鍵是“做對”，為患者找到安全的治療方案?！熬退阄覀兊难邪l(fā)成本和行業(yè)平均水平一樣，都是10億美元，但如果能讓成功率翻倍，對社會(huì)的價(jià)值遠(yuǎn)比省下1億美元要大得多?！北窘苊髡f。

研發(fā)新藥的速度會(huì)因此而更快，因?yàn)榉较驎?huì)更精準(zhǔn)，但具體到單個(gè)項(xiàng)目，耗時(shí)可能和其他研發(fā)項(xiàng)目差不多。Relation Therapeutics的商業(yè)模式還有一個(gè)特別之處，主要負(fù)責(zé)發(fā)現(xiàn)疾病的生物學(xué)機(jī)制，但不自己做化學(xué)合成工作，而是與擅長此項(xiàng)工作的機(jī)構(gòu)合作。另外，也會(huì)根據(jù)自己發(fā)現(xiàn)的生物學(xué)機(jī)制，引進(jìn)授權(quán)藥物。一旦發(fā)現(xiàn)某公司的某個(gè)藥物恰好適合治療研究的某種疾病，那就會(huì)希望和這家公司合作。

基于上述研究，目前Relation Therapeutics的藥物都處于研發(fā)階段，一部分是與葛蘭素史克合作研發(fā)，一部分是自主研發(fā)。當(dāng)前已推進(jìn)的研發(fā)項(xiàng)目覆蓋骨質(zhì)疏松癥、骨關(guān)節(jié)炎、皮膚纖維化、肺纖維化，接著還會(huì)有皮膚疾病相關(guān)項(xiàng)目，2026年還會(huì)啟動(dòng)一個(gè)代謝類疾病項(xiàng)目。

“我們很幸運(yùn)，有像 ‘創(chuàng)始人論壇’（Founders Forum）這樣的投資合作伙伴，正在為我們引薦一些非常優(yōu)質(zhì)的關(guān)鍵聯(lián)系人。另外，我們也希望和研究型大學(xué)建立合作，看看能有什么新的發(fā)現(xiàn)，通過學(xué)術(shù)研究和商業(yè)合作這兩個(gè)渠道推進(jìn)?！北窘苊魅缡钦f。