深圳先進院劉欣安/陳祖昕團隊揭示蟲草素通過“腸-腦-脂軸”實現壓力下身心雙重保護

壓力人群中焦慮和抑郁的高風險已成為全球日益關注的問題。與壓力相關的心理障礙常伴隨代謝功能紊亂的癥狀。蟲草素是一種常用中藥成分，以其促進代謝的作用而廣受應用。

基于此，中國科學院深圳先進技術研究院劉欣安、陳祖昕研究團隊在《Biomedicine & Pharmacotherapy》雜志發表了“Dose-dependent action of cordycepin on the microbiome-gut-brain-adipose axis in mice exposed to stress”揭示了蟲草素對暴露于應激小鼠的微生物-腸-腦-脂肪軸的劑量依賴性作用。

本研究發現，蟲草素對壓力誘導的心理-代謝障礙具有劑量依賴性改善作用：12.5 mg/kg可顯著緩解焦慮和抑郁樣行為并降低血清及前額葉中升高的5-HIAA，同時逆轉腸道菌群NK4A214變化，減少肉豆蔻酸、特定磷脂酰膽堿及促炎因子IFN-γ、IL-1β；而25 mg/kg則進一步恢復壓力所致的脂肪組織萎縮和細胞體積縮小，調節Prevotellaceae_UCG-001與脫硫弧菌屬豐度，提升L-丙氨酸并降低IMP水平。結果表明，蟲草素在調控“腦-腸-脂肪軸”中發揮雙重作用：低劑量側重神經行為與炎癥調節，高劑量更強效改善代謝紊亂，凸顯其在心理-代謝共病治療中精準劑量選擇的重要性。

圖一 蟲草素引起的行為改善及5-羥基吲哚乙酸的變化

為了研究不同劑量Cpn的抗焦慮和抗抑郁作用，作者在小鼠中采用為期四天的反復不可預測應激模型并在實驗前連續四周通過口服灌胃給予12.5或25 mg/kg的Cpn。隨后進行多項行為學測試，以評估Cpn的抗焦慮和抗抑郁效果。

與對照組相比，應激小鼠表現出明顯的焦慮和抑郁樣行為：在曠場實驗中更少進入中央區域，明暗箱中更快躲入暗室，懸尾不動時間更長，且血清皮質酮（壓力激素）顯著升高。Cpn本身對正常小鼠無行為影響。

在應激小鼠中，12.5 mg/kg Cpn 顯著改善焦慮/抑郁行為：增加曠場和高架十字迷宮（）中的探索行為，延長明暗箱潛伏期，并減少懸尾不動時間；而 25 mg/kg Cpn 在多數行為指標上效果反而較弱且兩劑量均降低總活動量，提示可能有輕度鎮靜作用。不過，25 mg/kg 降低皮質酮的效果更強。

12.5 mg/kg Cpn 顯著降低血清和前額葉皮層中 5-羥基吲哚乙酸（5-HIAA，5-羥色胺的主要代謝產物），表明其可能通過減緩5-羥色胺的分解，增強其抗焦慮/抗抑郁作用。

綜上，低劑量蟲草素（12.5 mg/kg）在改善情緒行為方面更優，而高劑量更側重調節壓力激素，體現出劑量依賴的差異化效應。

圖二 蟲草素通過協同抗焦慮作用調控應激誘導的脂肪組織重塑

為探究Cpn對脂肪代謝的影響，研究發現：應激導致小鼠白色脂肪（包括腎周、附睪和皮下脂肪）重量明顯減少，而棕色脂肪略有增加；Cpn本身不影響正常小鼠體重或生長，但25 mg/kg Cpn能顯著逆轉應激引起的白色脂肪流失，尤其恢復腎周和皮下脂肪的重量及占體重比例（即脂肪指數）。

油紅O染色顯示，應激使脂肪細胞中脂滴變少變小，而高劑量Cpn可有效改善這一現象；此外，Cpn還顯著降低應激后胰腺中異常升高的脂滴沉積，但對腎、脾無影響。值得注意的是，Cpn對血糖和葡萄糖耐量無明顯作用。

行為與代謝關聯分析發現：小鼠在曠場中央區域停留時間（反映焦慮水平）與體重增長率正相關，卻與脂肪指數負相關，提示Cpn改善焦慮行為的同時，也協同調節了脂肪組織重塑。

綜上，25 mg/kg Cpn通過保護白色脂肪結構與功能，緩解應激所致的代謝紊亂，且其抗焦慮效應與脂肪代謝改善相互關聯。

圖三 蟲草素劑量依賴性調控腸-腦-脂軸，改善身心代謝紊亂

本研究發現，Cpn以劑量依賴方式協同改善壓力引起的心理和代謝問題。

低劑量（12.5 mg/kg）主要緩解焦慮和抑郁，通過調節腸道菌群降低5-HIAA（5-羥色胺代謝物）和炎癥因子（IFN-γ、IL-1β）并影響相關脂質代謝物，從而作用于“腸–腦”軸。

高劑量（25 mg/kg）則更有效恢復白色脂肪（如腎周、皮下脂肪）損失，減輕炎癥（IL-6、TNF-α等）并調控Prevotellaceae_UCG-001和脫硫弧菌屬，后者與脂肪量和抗炎代謝物L-丙氨酸正相關。

簡言之，低劑量調“情緒”，高劑量護“脂肪”，兩者共同體現蟲草素通過腸-腦-脂網絡實現身心雙重保護的作用。

總結

本研究首次表明，Cpn可通過劑量依賴性地調節腸-腦-脂肪組織軸，緩解小鼠由應激引起的焦慮樣和抑郁樣行為，并改善脂肪組織含量的減少。綜上所述，Cpn能夠有效改善應激暴露小鼠的焦慮/抑郁樣行為以及脂肪代謝紊亂。本研究揭示了Cpn在應激誘發的精神-代謝障礙中具有劑量依賴性的雙重作用，為中醫藥精準治療提供了重要的理論依據和潛在應用價值。

文章來源：

https://doi.org/10.1016/j.biopha.2023.115796

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