亞虹醫(yī)藥以專科戰(zhàn)略開啟商業(yè)化之旅 核心管線希維她將于Q2提交NDA

最近兩個季度，亞虹醫(yī)藥專科化戰(zhàn)略再進一步，取得多重進展。研發(fā)方面，用于非手術治療宮頸高級別鱗狀上皮內病變（HSIL）的光動力藥械組合產品希維她?的國際多中心Ⅲ期臨床試驗達到主要研究終點，并預計2024年二季度遞交新藥上市申請；用于膀胱癌診斷及手術的藥物海克威?Ⅲ期臨床試驗達到主要研究終點，且上市申請已獲得受理；用于膀胱癌的唯施可?與PD-1抑制劑百澤安?聯(lián)合新輔助治療肌層浸潤性膀胱癌（MIBC）臨床試驗完成II期臨床試驗期中分析并取得積極結果；唯施可?單藥治療未經治療的中危非肌層浸性膀胱癌（NMIBC）的III期臨床試驗處于臨床入組階段；唯施可?與化療灌注聯(lián)用用于二線治療化療灌注復發(fā)的中高危NMIBC臨床結果雖未達預期，但為后續(xù)臨床開發(fā)提供了數據支持。

商業(yè)化方面，亞虹醫(yī)藥用于晚期腎細胞癌患者的迪派特（培唑帕尼片）和另一款抗癌藥物歐優(yōu)比（馬來酸奈拉替尼片）已在去年四季度貢獻收入。隨著新品種持續(xù)上市，其專科商業(yè)化道路已正式開啟。

藥企物種里有一類，擅長在細分領域做到極致，成為全球范圍內的專科藥物領導者。比如專注于皮膚科疾病治療領域的LEO Pharma和以攻克人體疼痛為己任的Grunenthal，年度營收折算人民幣后均穩(wěn)超百億，市場地位穩(wěn)固。亞虹醫(yī)藥是采用這類發(fā)展哲學的典型，在研管線聚焦于泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤領域，謀求診療一體化和海內外市場聯(lián)動。對于立項、臨床開發(fā)和商業(yè)化的創(chuàng)新藥企三部曲，亞虹醫(yī)藥管理團隊有哪些獨到認知，以下稍作探究。

深眸——洞察臨床需求缺口和快速增長機遇

亞虹醫(yī)藥泌尿生殖產品管線匯總（圖一）中顯示，宮頸癌前病變和膀胱癌是重點立項領域，這種選擇與其洞察臨床需求缺口和快速增長機遇密切相關。

圖一：泌尿生殖系統(tǒng)產品管線

宮頸癌主要由持續(xù)的高危型HPV感染引起，特點是要經歷癌前病變，可分為宮頸低級別鱗狀上皮內病變（LSIL）和HSIL。約20%的HSIL在10年內進展為浸潤性宮頸癌，因此對HSIL的早期篩查和干預治療對于宮頸癌的防治具有重要意義。據弗若斯特沙利文預測，2020年全球和中國分別有1400萬和210萬人患有HSIL，到2030年將分別增長到1600萬和220萬。

而當前以手術治療HSIL有明顯缺點。HSIL中近三成為育齡期婦女。專家共識中推薦HSIL優(yōu)先選擇宮頸切除手術治療，最常見的治療方式包括宮頸環(huán)形電切術和冷刀錐形切除術，但這兩種術式均對妊娠結局有遠期影響，尤其是增加了早產和流產風險。簡單計算，全球和中國至少分別有500萬和70萬患者，亟待無創(chuàng)治療方案保持宮頸結構和功能完整。盡管人群規(guī)模如此龐大，至今卻沒有非手術治療產品上市。

亞虹醫(yī)藥創(chuàng)始人、董事長潘柯用了個形象的比喻說明這種現象，將腫瘤患者人群比作一個漏斗，上方是早期患者，往下則是中晚期患者，新藥開發(fā)工作者容易將目光放在漏斗下方，卻忽略了漏斗上方的龐大臨床需求。而別人忽視的空白市場，正是亞虹重視的發(fā)展機遇。

希維她?是集藥物和器械為一體的光動力治療產品，通過活性氧和抗原刺激兩條途徑殺死病變細胞。其藥物活性成分是5-氨基酮戊酸己酯，被靶細胞吸收后會轉變?yōu)楣饷魟┎⑿罘e，在特定波長光照下產生大量活性氧，進而誘導病變細胞凋亡、壞死；同時，細胞在凋亡過程中釋放HPV抗原，刺激免疫系統(tǒng)增加T淋巴細胞水平，幫助殺死病變細胞。作為無創(chuàng)治療方案，希維她?進行治療時，醫(yī)生將藥物軟膏施于器械裝置上，然后將器械放在宮頸口，之后患者即可離開醫(yī)院自由活動，藥物在5小時內經病變細胞吸收代謝產生光敏劑，此時器械內置光源打開進行治療，結束后患者可自行取出裝置，依從性極好。

除了宮頸癌前病變，膀胱癌也是亞虹醫(yī)藥重點發(fā)力方向。膀胱癌是泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，可分為NMIBC和MIBC。參考招股說明書中數據，預計到2025年，全球和我國膀胱癌新發(fā)患者人數將分別達到64.9萬和10.2萬。處于漏斗上方的NMIBC患者占比達75%，當前標準治療手段是采用經尿道膀胱腫瘤切除術，術后須輔助以膀胱灌注藥物治療降低復發(fā)率。

NMIBC具有顯著未滿足的臨床需求。首先，無論化療灌注和BCG灌注都有嚴重尿道刺激，后者甚至可能引發(fā)全身不良反應，且灌注療程長達一年，頻繁插入導尿管導致患者疼痛、尿路感染和出血等癥狀。其次，膀胱灌注藥物失效后，如果缺乏二線治療方案，只能接受全切，長期佩戴尿袋；而目前全球僅有帕博利珠單抗獲得FDA批準用于部分原位癌（CIS）的NMIBC的二線療法，指南顯示CIS僅占NMIBC的10%。第三，目前我國臨床使用最為廣泛的白光膀胱鏡檢查有一定局限性，往往難以發(fā)現微小的乳頭狀腫瘤或者扁平的CIS，造成腫瘤漏檢導致復發(fā)風險大增；且傳統(tǒng)膀胱硬鏡不但舒適性差，重復使用還易出現交叉感染。

由于上述臨床缺口的存在，膀胱癌市場存在快速增長可能。據弗若斯特沙利文統(tǒng)計，2020年全球膀胱癌市場規(guī)模為38億美元，國內市場規(guī)模為17億人民幣，隨著滿足臨床需求缺口的新診療手段逐漸推向市場，到2030年全球膀胱癌市場規(guī)模將達到151億美元，國內市場將達到157億人民幣，CAGR分別為14.8%和28.9%。

為全面擁抱市場機遇，亞虹醫(yī)藥在膀胱癌領域的布局是診療一體化，包括診斷、治療和全病程管理。在治療方面，亞虹醫(yī)藥所開發(fā)的II型甲硫氨酰氨肽酶（MetAP2）抑制劑唯施可?不但是全球唯一在研的一線單藥口服治療NMIBC的藥物，還有聯(lián)合應用的臨床研究正在進行，包括與BCG灌注聯(lián)用治療NMIBC、以及聯(lián)用百澤安?作為MIBC術前新輔助治療，一舉三得；且下一代具有緩控釋特性的MetAP抑制劑APL-1501也已開展臨床研究。在診斷方面，亞虹醫(yī)藥通過推動新型顯影劑海克威?結合藍光膀胱鏡的國內臨床開發(fā)，未來可顯著提升膀胱癌的檢出率；同時，引入更舒適無交叉感染風險的UroViu一次性膀胱鏡系統(tǒng)。在全病程管理方面，亞虹醫(yī)藥自主搭建“泌醫(yī)薈”線上平臺，將線上疾病管理與線下醫(yī)院科室診療服務一體化結合。

從以上宮頸癌前病變和膀胱癌的候選診療方案可以看出，亞虹醫(yī)藥始終緊抓臨床空白點尋求突破。而當前腫瘤市場競爭態(tài)勢下，創(chuàng)新療法卡位戰(zhàn)的關鍵是臨床優(yōu)勢。

卡位——臨床優(yōu)勢是市場競爭根基

去年9月，希維她?的一項國際多中心Ⅲ期臨床試驗達到主要研究終點，預計于今年第二季度提交NDA。此前研究數據表明，分級為CIN2的HSIL患者經希維她?最后一次治療3-6個月后，用藥組相比對照組攜帶HPV的比例極大下降。

宮頸癌前病變領域的國內外在研新藥數量均不多。開展國際多中心Ⅲ期臨床的完全無創(chuàng)產品僅有希維她?一款；相比國內另一款競品光動力藥物，希維她?藥物活性成分的透皮吸收性顯著更強，并適用于所有HPV亞型感染的人群，范圍更廣，且藥械一體化的設計更便于宮頸的給藥和吸收；而同樣處于III期臨床的DNA基因治療疫苗，使用時需肌肉注射，并依賴外部設備電脈沖儀進行細胞內遞送，給藥便利性較差，且臨床試驗周期較長。希維她?差異化優(yōu)勢較大。

唯施可?通過抑制MetAP2靶點殺傷腫瘤細胞，核心特點是口服后快速富集于尿液，在膀胱中有較高濃度的蓄積，對正常組織影響小。在此前一項口服唯施可?單藥用于治療復發(fā)高危NMIBC的中國Ⅱ期臨床試驗中，39例化療灌注復發(fā)患者經唯施可?治療后12個月的無復發(fā)率為51.3%，顯著高于歷史研究數據中化療灌注35%的無復發(fā)率，達到了主要療效終點指標，且安全性優(yōu)于化療灌注類藥物。相比之下，其他在研創(chuàng)新藥物幾乎都只開發(fā)針對BCG灌注復發(fā)后的二線療法，與我國行切除術后絕大多數采用化療灌注的現狀不符，唯施可?一線單藥療法在進行關鍵性臨床研究，差異化優(yōu)勢明顯。

另外，23年9月，唯施可?與百澤安?聯(lián)合新輔助治療MIBC的II臨床試驗完成期中分析并取得積極結果。該項成果意義在于，當前MIBC常用化療藥物為吉西他濱+順鉑，由于膀胱癌患者可能存在腎功能不全，而順鉑主要通過腎臟代謝，約30%-50%的患者對順鉑不耐受，唯施可?給這部分人群帶來全新治療前景。

海克威?是目前全球唯一獲批的輔助膀胱癌診斷或手術的顯影劑類藥物，23年8月，海克威?國內Ⅲ期臨床試驗已達到主要研究終點。對比海克威?結合藍光膀胱鏡與傳統(tǒng)白光膀胱鏡，各條件下額外檢出一個病灶比例均高于20%，檢出效果存在代際差異。

在多款泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤產品已取得臨床優(yōu)勢并紛紛沖刺新藥上市的情況下，亞虹醫(yī)藥邁開了矩陣式商業(yè)化步伐。

蝶變——矩陣式奔赴全球視角下的商業(yè)化

23年上半年，亞虹醫(yī)藥引入了靶向藥物迪派特和歐優(yōu)比。中國臨床腫瘤學會推薦迪派特作為晚期腎癌一線標準治療方案，推薦歐優(yōu)比作為乳腺癌術后強化輔助治療。兩款藥物均為口服片劑且納入醫(yī)保報銷，23年已給公司帶來收入貢獻。

從宮頸癌到乳腺癌，從膀胱癌到腎癌，未來還可能滲透到其他泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤，亞虹醫(yī)藥希望在目標市場行銷時形成產品矩陣，藥物品類的增加可以提升銷售收入并明顯降低邊際銷售成本。這是當下創(chuàng)新藥企普遍采取的市場策略，此前兩家肺癌領域靶向藥企達成推廣合作，也是為了降本增效。

此外，亞虹醫(yī)藥在研管線距離上市還有一小段路要走，而市場、銷售團隊的組建、磨合、試水也需要時間。啟動迪派特和歐優(yōu)比的銷售，可以完美利用這一時期為希維她?、唯施可?、海克威?的國內上市做好充分準備。當客戶基礎建立起來，不同產品之間就可以發(fā)揮協(xié)同作用，新產品上市后立刻進入爆發(fā)期。

根據西南證券預測，希維她?治療HSIL適應癥如果獲批上市后價格為單次8000元/兩次1.6萬元，納入國家醫(yī)保目錄后價格調整為單次4000元/兩次8000元，前五年銷售收入可能分別達到0.1、3.6、7、13.4和16.7億元。為最大程度挖掘女性健康產品的商業(yè)價值，亞虹醫(yī)藥于2024年1月成立女性健康事業(yè)部。

之前已談及，希維她?和唯施可?都具有全球同類首創(chuàng)潛力。依托三大核心技術平臺，即靶向免疫調節(jié)正常化、前藥和精準藥物遞送和基于分子片段組裝的靶向蛋白降解，亞虹醫(yī)藥已建立起源頭創(chuàng)新能力，全球新項目仍在不斷產生。23年8月舉辦的半年報業(yè)績會上，潘柯直言亞虹醫(yī)藥的產品管線具有全球競爭力，未來出海將考慮以歐美市場為主。

從臨床研究地域就可看出亞虹醫(yī)藥的提前布局，希維她?擁有國際化的III期臨床數據，唯施可?與BCG灌注聯(lián)用治療NMIBC、聯(lián)用百澤安?作為MIBC術前新輔助治療均在美國進行臨床開發(fā)，新一代MetAP抑制劑APL-1501臨床一期在澳大利亞舉辦，考慮價格和人數，國際市場規(guī)模何止國內市場的十倍。亞虹醫(yī)藥現金儲備近20億元人民幣，足以支持核心管線在海外上市，高額授權交易或許也在推進中。

對于泥濘中前行的中國創(chuàng)新藥企們，成為默沙東、輝瑞、禮來這樣龐然巨物的夢想固然值得稱贊，但考慮當前競爭環(huán)境，先謀求在細分領域披荊斬棘更具可操作性，并且要避免PD-1免疫療法或減肥藥領域那種蜂擁而上的現象再次出現。亞虹醫(yī)藥正在以專科、專注、專業(yè)的態(tài)度聚焦自身優(yōu)勢領域開疆拓土，很可能會成為突破內卷的重要范例。基于對未來發(fā)展的強烈信心，亞虹醫(yī)藥近期回購了18.28萬股股份，同時公司高層也進行了增持。

創(chuàng)新藥本身存在開發(fā)風險，科創(chuàng)板藥企在具有全球同類首創(chuàng)開發(fā)能力的同時也需要直面這些風險。疊加全球商業(yè)環(huán)境現實、國內經濟步入下行周期和市場悲觀情緒，醫(yī)藥板塊近期整體表現不佳在情理之中。但龐大人口基數和老齡化帶來的諸多醫(yī)療需求是客觀存在的，只要精確瞄準臨床需求缺口，能夠以數據說明臨床優(yōu)勢，再輔以合適的商業(yè)化策略，未來依舊可期。