《自然》：心衰治療變革在即！科學家開發全新利鈉肽受體激動劑類藥物，受限少、半衰期長丨臨床大發現

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新藥來了！心力衰竭的治療方式變革在即。

美國學者Michael E. Dunn等人[1]開發出一種靶向利鈉肽受體（NPR1）的新型激動劑單克隆抗體REGN5381，能夠有效降低靜脈壓力，并持久改善心力衰竭患者和動物模型的血液動力學狀態。首次臨床試驗顯示，單次注射100mg劑量的REGN5381可使健康成年人的收縮壓降低6-9 mmHg，效果持續3天，耐受性良好。

REGN5381能夠避免現有的利鈉肽類藥物頻繁輸注的限制，并且未引發顯著的利尿等副作用，或將成為心力衰竭長期管理的有效解決方案。

不只是心力衰竭。

妙佑醫療國際的John C. Burnett Jr研究員點評道[2]，雖然該研究的主要臨床目標是心力衰竭，但由于NPR1信號通路具有廣泛的生理效應，因此這種能夠在NPR1上產生持續效應的抗體，未來還可能拓展用于治療其他疾病，如高血壓、肥胖癥。

論文于近日發表在《自然》上。

論文首頁截圖

心力衰竭是一種全球范圍內嚴重的健康問題，主要表現為心臟無法有效泵血導致靜脈充血，出現肺水腫、胸腔積液、腹水等癥狀。在心力衰竭的情況下，人體的心肌細胞受到牽拉，會釋放心房利鈉肽 (ANP)、腦利鈉肽 (BNP) ，作用于利鈉肽受體（NPR1）后觸發血管舒張來進行自我保護。

增強ANP和BNP介導的信號通路已成為治療心力衰竭的潛在有效方法。目前主要有兩種藥物策略：

一種是靜脈輸注給藥人重組利鈉肽，比如人重組ANP藥物卡培立肽，能夠短暫緩解靜脈壓力，但因ANP和BNP的半衰期較短，患者必須住院完成持續輸注治療；

另一種方法是想方設法減少內源性ANP和BNP在體內的降解，抑制相應降解酶的活性，再與阻斷血管收縮的藥物聯合使用，比如沙庫巴曲纈沙坦鈉，可以通過口服給藥方式治療慢性心力衰竭，但這種療法可能受限于患者自身的ANP、BNP表達情況。

此次，圍繞ANP和BNP，研究者們為心力衰竭的長效藥物治療給出了新的解法。

盡管通過抗體激活受體的療法在癌癥等疾病的治療中已被廣泛應用，但這類藥物在心血管疾病中的使用仍處于早期階段。

在這項研究中，為確認NPR1作為心力衰竭治療靶點的合理性，研究者們對6個隊列和5個不同種族群體的718386人進行了遺傳學分析。結果顯示，NPR1功能喪失變異（LOF）與血壓升高、心力衰竭生物標志物（NT-proBNP）水平增加和心力衰竭風險增高，而功能增強變異（GOF）反之。

NPR1基因變異與血壓、心力衰竭的關聯

這些結果確立了NPR1作為治療靶點的可行性，說明長期激活NPR1對心力衰竭患者有益。

接下來，研究者們使用高通量篩選技術，找到了能夠有效激活NPR1的最佳單克隆抗體——REGN5381。

與剛才提到的兩種治療策略相比，REGN5381的獨特之處在于，它能夠在沒有ANP或BNP這些天然配體的情況下，自身直接結合并激活NPR1，使NPR1處于類活性狀態，進而激活下游的鳥苷酸環化酶（cGMP）信號通路，經過級聯反應誘導血管舒張等緩解心力衰竭；當有ANP或BNP存在時，效果增強。

REGN5381在ANP存在下增強NPR1二聚體的激活；即使沒有ANP，REGN5381也能誘導NPR1二聚體構象改變[2]

體外實驗和小鼠、比格犬、食蟹猴實驗結果顯示，皮下注射REGN5381能夠對血管產生擴張作用，且這種作用在靜脈中比在動脈中更為顯著。REGN5381治療顯著增加了cGMP的產生，并且在最高劑量下對小鼠的降壓效果可持續28天。當REGN5381與血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素受體阻滯劑聯合使用時，顯示出協同作用。

雖然ANP和BNP的典型作用包括利尿和排納，但動物實驗結果指出，REGN5381不會有利尿這種副作用。

于是，研究者們展開了REGN5381的首次臨床試驗。

他們招募了48名健康成年人，隨機分為不同劑量組，接受單次靜脈注射REGN5381或安慰劑。在最高劑量（100mg）下，REGN5381治療組的收縮壓下降了6-9mmHg，且這一效果持續72小時。此外，試驗結果還表明，REGN5381與心率適度增加、脈壓縮小和每搏輸出量減少相關，同時伴有尿液中cGMP水平的升高，但不會增加參與者的排尿量。

試驗中未發現嚴重的不良反應，REGN5381總體耐受性良好，常見的不良反應為體位性眩暈、直立性低血壓等，但這些反應與劑量無關。

REGN5381可降低健康成年人的收縮壓和每搏輸出量，并增加脈搏頻率

REGN5381作為一種長效NPR1激動劑，在動物和首次臨床試驗中均展示了其強大的治療潛力。REGN5381能夠持久降低靜脈壓力，可以避免頻繁輸注的困擾，并且不產生顯著的副作用。

對此，John C. Burnett Jr提出[2]，未來的關鍵研究方向應該是評估REGN5381在不同ANP和BNP水平的心力衰竭患者中的療效，從而確定最適合該療法的患者群體。此外，REGN5381對動脈、靜脈的擴張效果還需要在人類臨床試驗中更多驗證。

讓我們拭目以待，REGN5381在心力衰竭臨床試驗中的進一步成果。

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參考文獻：

[1]https://www.nature.com/articles/s41586-024-07903-1

[2]https://www.nature.com/articles/d41586-024-02660-7

本文作者丨張艾迪