《科學(xué)》：“糖”調(diào)“脂”順！中國科學(xué)家首次發(fā)現(xiàn)，抑制肝臟ALKBH5可同時降血糖、控血脂丨科學(xué)大發(fā)現(xiàn)

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高血糖、高血脂和高血壓，是壓在現(xiàn)代人頭上的三座大山。

日常生活中，很多人要同時服用降糖藥、降脂藥和降壓藥，才把“三高”控制住。

如果有一種藥物能同時降低其中兩項(xiàng)指標(biāo)，一定會大幅降低“三高”的控制難度、提升“三高”的控制水平。

今天，由哈爾濱工業(yè)大學(xué)生命科學(xué)中心陳政領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊(duì)，在頂級期刊《科學(xué)》上發(fā)表一篇重磅研究論文，就帶來了一種可能性。

他們首次發(fā)現(xiàn)，肝臟中的RNA結(jié)合蛋白兼RNA去甲基化酶ALKBH5，竟然能通過兩種獨(dú)立的方式同時調(diào)控糖代謝和脂代謝，是治療2型糖尿病和代謝相關(guān)脂肪性肝病的潛在靶點(diǎn)[1]。

基于身患肥胖癥、高血脂癥、2型糖尿病和代謝相關(guān)脂肪性肝病的小鼠模型實(shí)驗(yàn)顯示，抑制ALKBH5編碼基因的表達(dá)，不僅能降低血糖和血脂水平，還能逆轉(zhuǎn)2型糖尿病和代謝相關(guān)脂肪性肝病。真可謂一箭雙雕。

哈爾濱工業(yè)大學(xué)的丁凱欣、張志鵬和韓正濱是論文共同第一作者。

▲論文首頁截圖

作為研究RNA的專家，陳政和他的研究團(tuán)隊(duì)注意到，已經(jīng)有大量的研究表明，一些RNA結(jié)合蛋白（RBP）參與了葡萄糖或脂質(zhì)平衡的調(diào)節(jié)，而且它們的功能障礙會導(dǎo)致代謝性疾病的發(fā)生。

由于肝臟是糖和脂代謝的中心，因此，他們想知道肝臟中是否存在某種RNA結(jié)合蛋白，同時調(diào)控糖和脂質(zhì)的平衡。

為了解答上述問題，他們將代謝疾病小鼠模型db/db BKS作為研究對象，這種小鼠模型身患肥胖、高脂血癥、2型糖尿病（T2DM）和代謝相關(guān)脂肪性肝病（MAFLD）。

通過蛋白質(zhì)組學(xué)分析，他們在db/db BKS小鼠肝臟中發(fā)現(xiàn)7個表達(dá)上調(diào)的RNA結(jié)合蛋白。通過對這7個RNA結(jié)合蛋白的序列進(jìn)行分析，他們發(fā)現(xiàn)其中有兩個含有與調(diào)控肝臟糖異生相關(guān)蛋白相互作用的序列。

在綜合已經(jīng)發(fā)表的小鼠/大鼠肝臟磷酸化蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)集之后，他們發(fā)現(xiàn)RNA N6-甲基腺苷（m6A）去甲基化酶——ALKBH5，是唯一被篩選到的RNA結(jié)合蛋白。

▲ALKBH5是唯一的交集

在分析db/db小鼠、高脂飲食（HFD）誘導(dǎo)的肥胖小鼠和糖尿病患者的肝臟ALKBH5蛋白水平之后，發(fā)現(xiàn)它們都升高了。

隨后，陳政團(tuán)隊(duì)分析了ALKBH5的磷酸化位點(diǎn)。他們發(fā)現(xiàn)，在肝臟和肝細(xì)胞樣本的磷酸化蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)庫中，只檢測到ALKBH5的Ser362磷酸化。而且調(diào)控肝臟糖異生的蛋白激酶A（PKA），恰好可以輕易作用于ALKBH5的Ser362。說明Ser362磷酸化，是ALKBH5執(zhí)行功能的關(guān)鍵。

為了進(jìn)一步研究ALKBH5的功能，研究人員構(gòu)建了肝細(xì)胞Alkbh5基因特異性敲除（Alkbh5-HKO）小鼠。相較而言，肝臟缺失Alkbh5基因的小鼠，血糖較低，而且葡萄糖耐量也提升了。他們還證實(shí)，肝臟Alkbh5的缺失主要通過降低肝臟糖異生來改善葡萄糖穩(wěn)態(tài)。

▲Alkbh5基因缺失，可降血糖

基于Alkbh5-HKO小鼠的研究還發(fā)現(xiàn)，Alkbh5的缺失或引入S362A突變，都會降低胰高血糖素的敏感性，從而改善葡萄糖穩(wěn)態(tài)。因此，胰高血糖素-GCGR-cAMP-PKA-CREB這條信號通路，就成為了研究重點(diǎn)。

在后續(xù)的研究中，陳政團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，作為一個RNA去甲基化酶，ALKBH5會導(dǎo)致胰高血糖素受體（GCGR）編碼基因Gcgr的mRNA去甲基化，使其變得更穩(wěn)定；進(jìn)而提升GCGR的水平，激活下游信號通路，促進(jìn)糖異生。

而敲除ALKBH5的編碼基因，Gcgr的mRNA甲基化水平較高，不穩(wěn)定，下游信號通路活性減弱，糖異生被抑制。

▲ALKBH5調(diào)控Gcgr mRNA的水平

在確定ALKBH5調(diào)控血糖的機(jī)制之后，陳政團(tuán)隊(duì)又開始探索ALKBH5對脂質(zhì)代謝的影響。

他們發(fā)現(xiàn)，高脂飲食喂養(yǎng)的Alkbh5-HKO小鼠的代謝相關(guān)脂肪性肝病（MAFLD）和高脂血癥風(fēng)險降低了。

具體來看，肝臟?甘油三酯（TAG）水平降低、脂滴減少、血清?甘油三酯和總膽固醇（TC）水平降低、血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）活性降低、慢性炎癥因子相關(guān)基因表達(dá)水平降低。

以上結(jié)果說明，特異性敲除肝細(xì)胞Alkbh5基因，不僅能改善葡萄糖穩(wěn)態(tài)，還能預(yù)防高脂飲食誘導(dǎo)的代謝相關(guān)脂肪性肝病和高脂血癥。

▲Alkbh5基因缺失的降脂效果

后續(xù)研究還證實(shí)，Alkbh5基因缺失是減少了脂質(zhì)的從頭合成。

至于背后的分子機(jī)制，陳政團(tuán)隊(duì)也做了探索。簡單來說，ALKBH5上的兩個關(guān)鍵多肽環(huán)，會與表皮生長因子受體（EGFR）編碼基因Egfr的增強(qiáng)子結(jié)合，促進(jìn)基因的轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而提高EGFR的水平；隨后EGFR激活PI3K-AKT-mTORC1通路，促進(jìn)調(diào)節(jié)脂肪生成的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子SREBP1上調(diào)，進(jìn)而促進(jìn)脂肪的合成。

相反，敲除ALKBH5編碼基因，上述通路就不會被激活，脂肪合成受抑制。

從上述機(jī)制也不難發(fā)現(xiàn)，ALKBH5調(diào)節(jié)糖和脂肪代謝是兩個獨(dú)立的過程，且調(diào)節(jié)糖代謝依賴其RNA去甲基化酶活性，而調(diào)節(jié)脂肪代謝則不需要酶活性，只與ALKBH5的結(jié)構(gòu)有關(guān)。

▲ALKBH5調(diào)糖調(diào)脂的機(jī)制示意圖

在研究的最后，陳政團(tuán)隊(duì)測試了靶向ALKBH5的治療潛力。

從基于RNA干擾（RNAi）技術(shù)生成的藥物治療效果來看，db/db小鼠肝臟中的ALKBH5水平確實(shí)下調(diào)了。

具體來看，可以觀察到空腹血糖降低、血清胰島素降低、葡萄糖耐量改善、肝臟葡萄糖生成減少和胰高血糖素敏感性降低。

此外，還改善了代謝相關(guān)脂肪性肝病，表現(xiàn)為肝臟?甘油三酯降低，血清?甘油三酯、總膽固醇和ALT活性降低，以及慢性炎癥因子相關(guān)基因表達(dá)的減少。

基于以上研究數(shù)據(jù)，研究人員認(rèn)為，RNAi介導(dǎo)的db/db小鼠肝臟Alkbh5基因敲除，可以有效逆轉(zhuǎn)2型糖尿病和代謝相關(guān)脂肪性肝病。

總的來說，陳政團(tuán)隊(duì)這項(xiàng)研究成果表明，肝臟ALKBH5是整合GCGR和mTORC1信號通路，調(diào)控肝臟糖代謝和脂質(zhì)代謝的關(guān)鍵。靶向ALKBH5是治療2型糖尿病和代謝相關(guān)脂肪性肝病的新方向，未來有必要開發(fā)相關(guān)小分子藥物或單抗，開展進(jìn)一步探索。

期待這個神奇的靶點(diǎn)早日成藥，減輕“三高”人群的治療負(fù)擔(dān)。

參考文獻(xiàn)：

[1].Ding K, Zhang Z, Han Z, et al. Liver ALKBH5 regulates glucose and lipid homeostasis independently through GCGR and mTORC1 signaling. Science. 2025;387(6737):eadp4120. doi:10.1126/science.adp4120

本文作者丨BioTalker