中國Biotech「硬核科技崛起」的一次標志性事件

清場式領先，在創(chuàng)新藥領域是認真的。

全球首個PD-1抑制劑O藥搶先圈地，建造起寬廣的專利高墻，使得后來者（默沙東、羅氏、阿斯利康、再生元/賽諾菲）無法繞開，BMS/小野制藥收過路費收到手軟。默沙東曾經(jīng)主動挑戰(zhàn)O藥專利，戰(zhàn)火從歐洲專利局一路蔓延到美國，最終BMS/小野制藥勝出。

中國Biotech首次取得類似勝利。

科濟藥業(yè)擁有的全球首個GPC3 CAR-T治療方法的授權專利，于2023年被海外兩家藥企在歐洲發(fā)起專利挑戰(zhàn)。經(jīng)過一年半的審查，于2025年2月下旬，經(jīng)歐洲專利局裁定，科濟藥業(yè)成功捍衛(wèi)GPC3 CAR-T治療方法專利的核心技術方案：采用氟達拉濱+環(huán)磷酰胺清淋方案后給予GPC3 CAR-T（自體或異體）治療肝癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌等實體瘤。

專利保護范圍足夠寬廣，致使國際藥企無法繞開，未來商業(yè)化相關產品需向科濟藥業(yè)支付專利許可費。

這是中國創(chuàng)新藥史上一次標志性事件。一是國內生物科技已具備硬核的原始創(chuàng)新能力，從fast-follow跨入first-in-class階段；二是"專利即核心競爭力"的商業(yè)邏輯開始顯現(xiàn)。

創(chuàng)新藥行業(yè)的商業(yè)覺醒經(jīng)歷3個階段，最初只看見銷售收入，然后重視BD價值，現(xiàn)在應該發(fā)現(xiàn)專利也具有巨大的商業(yè)價值。

01

原創(chuàng)硬核科技

SOTIO Biotech與另外一家公司，針對科濟藥業(yè)GPC3 CAR-T治療方法的授權專利向歐洲專利局提交專利無效請求。面對海外大廠的金牌律師，科濟藥業(yè)的專業(yè)團隊通過詳實的實驗數(shù)據(jù)及法律論證成功守擂，這背后是硬核的科技原創(chuàng)實力在支撐。

科濟藥業(yè)是全球第一個成功識別、驗證和報告GPC3和Claudin18.2可作為CAR-T治療靶點的公司，率先在實體瘤CAR-T領域"無人區(qū)"實現(xiàn)突破，其GPC3 CAR-T用于實體瘤的臨床試驗在全球范圍內首個啟動，其Claudin18.2 CAR-T則有望成為全球首款上市的實體瘤CAR-T療法。

GPC3（磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3）是一種癌胚抗原，是多種惡性腫瘤的生物標志物，尤其在高達70-80%的肝癌中表達，被認為是能夠精準打擊肝癌細胞的鉆石靶點。早在2014年，科濟藥業(yè)創(chuàng)始人李宗海博士的團隊率先開發(fā)針對GPC3的CAR-T細胞，隨后協(xié)同上海交大醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院開展國際上首個針對肝癌的CAR-T細胞臨床研究。

2023年7月發(fā)表于Cancer Communications的文章，報告了科濟藥業(yè)靶向GPC3 CAR-T細胞治療晚期肝癌實現(xiàn)長期無病生存的案例。此2例晚期HCC患者在入組時已合并下腔靜脈癌栓，其中1例同時合并腹膜后淋巴結轉移，預期治療結局很不樂觀。然而命運大逆轉，患者在經(jīng)局部治療聯(lián)合CAR-T細胞輸注后效果顯著，在長期隨訪期間均呈無瘤狀態(tài)。截至2023年9月隨訪時，2名患者已實現(xiàn)逾7年無病生存。

太震撼了。

首個在中國境內中國人自主研發(fā)的用于CAR-T治療有效的實體瘤靶點，臨床研究做得最早，做得扎實，有大量數(shù)據(jù)支撐，科濟藥業(yè)圍繞GPC3 CAR-T構建了一道嚴密且強力的專利保護網(wǎng)，讓開發(fā)競品的海外藥企有被困住的惆悵，由于在美國挑戰(zhàn)專利更難，他們選擇在歐洲發(fā)難。

挑戰(zhàn)者之一SOTIO Biotech成立于2010年，是PPF集團旗下公司，其核心管線BOXR1030是一種靶向GPC3表達的腫瘤的代謝增強型CAR-T細胞療法，在進行1/2期DUET-01試驗，主要針對肝癌、肺鱗癌和脂肪肉瘤。阿斯利康GPC3 CAR-T療法C-CAR031臨床試驗數(shù)據(jù)亮相2024 ASCO大會，在所有劑量水平（DLs）的晚期肝癌患者中實現(xiàn)91.3%的疾病控制率（DCR）和56.5%的客觀緩解率（ORR），在DL4的患者中，ORR為75.0%。武田制藥與Noile-Immune Biotech合作開發(fā)的GPC3 CAR-T療法TAK-102，也在2024 ASCO大會上披露臨床數(shù)據(jù)，共納入11例患者，其中8例肝癌患者，結果顯示：5例患者病情穩(wěn)定（SD），在達到病情穩(wěn)定的患者中，腫瘤最大減少26.4%。

科濟藥業(yè)在歐洲擊退挑戰(zhàn)方后，專利保護網(wǎng)更加牢固。

事實上，科濟的創(chuàng)新壁壘非常寬廣。

不僅是本次歐洲GPC3 CAR-T專利，在美國還有已授權的Claudin18.2相關專利，該靶點的所有CAR應用的細胞治療，都在科濟的專利范圍內，無論自體和未來的通用型CAR-T，甚至無論CAR-T和CAR-NK等細胞療法，都被涵蓋。

在CAR-T領域的專利，科濟藥業(yè)在中國第一，在全球也是靠前的。

早在2019年，據(jù)Nature Biotechnology文章數(shù)據(jù)，按照CAR-T專利總數(shù)統(tǒng)計，全球排名前20家機構及公司中，科濟藥業(yè)是唯一一家上榜的亞洲公司。

領跑優(yōu)勢還在擴大。截至2024年6月30日，科濟已擁有超過300項專利，其中有114項為全球（包括中國、美國、歐洲及日本）授權專利。

02

專利生意經(jīng)

CAR-T是專利戰(zhàn)高發(fā)領域。在Kite與Juno反復拉扯的專利戰(zhàn)中，12億美元侵權賠償金額體現(xiàn)出CAR-T知識產權的戰(zhàn)略價值，雖然這一判決后來被推翻，但也警示行業(yè)，在CAR-T開發(fā)早期，就應對產品進行全面FTO分析，以識別和規(guī)避侵權的風險。

科濟GPC3 CAR-T一環(huán)扣一環(huán)，原創(chuàng)科技足夠硬核，所以專利范圍足夠寬廣，所以商業(yè)價值足夠巨大。

先來看經(jīng)典參照物O藥。BMS/小野制藥對O藥申請的專利布局中，“878專利”權利要求的保護范圍較為寬泛，于2010年9月被歐洲專利局批準生效。對于“抗PD-1抗體”的特征，該專利以“阻止PD-1的免疫抑制性信號”進行功能性限定，并未進一步對抗體的結構、形式、序列等進行限定；對于適應癥，該專利限定“治療癌癥”而并未限定癌癥的具體類型。這意味著其他制藥企業(yè)只要涉及PD-(L)1免疫抑制信號，基本都會落入“878專利”的權利保護范圍內。

于是，默沙東專利挑戰(zhàn)失敗，2017年1月與BMS/小野制藥和解。默沙東首期支付6.25億美元現(xiàn)金，并將基于K藥從2017年至2026年的全球銷售額，持續(xù)支付6.5%（2017年-2023年）或2.5%（2024年至2026年）的許可費。BMS和小野制藥按照3:1的比例分配這筆躺賺的收益。

不僅是默沙東，海外所有PD-（L）1大廠，包括羅氏、阿斯利康、再生元/賽諾菲都要交過路費。BMS/小野制藥不僅獲得巨額和解金，還每年坐享數(shù)十億美元銷售分成。

PD-1專利戰(zhàn)火未燒至國內，是因為專利制度差異，國際專利保護的對象是“PD-1靶點”，而國內專利保護的則是“氨基酸序列”。國內PD-(L)1產品，只要避開BMS/小野制藥獲得專利保護的6條氨基酸序列即可避免侵權。

基于硬核創(chuàng)新能力，科濟GPC3 CAR-T在國際上也將享受靶點級專利保護，在一個領域內形成專利，范圍非常寬廣，同靶點競品基本無法繞開。

任何靶向GPC3 CAR-T，無論自體還是異體，只要使用氟達拉濱+環(huán)磷酰胺清淋方案（使用最廣泛的方案），適應癥包括肝癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌等實體瘤，都將落入科濟專利保護范圍內。

不僅如此，科濟Claudin18.2 CAR-T專利保護范圍更大。

科濟藥業(yè)可能開中國Biotech在細胞治療領域反向收取MNC專利費先河。

現(xiàn)在，科濟藥業(yè)正領銜向通用型CAR-T發(fā)展。通用型CAR-T以后越來越標準化，所有銷售價值都將來自于專利，專利戰(zhàn)可能升級為核心戰(zhàn)。

美國著名經(jīng)濟學家埃德溫·曼斯菲爾德的一項研究指出：如果沒有專利保護，60%的新藥不會被發(fā)明出來。

一直以來，國內醫(yī)藥領域對專利的關注度很低。但隨著我們生物科技早期創(chuàng)新能力的增強，以及大規(guī)模向海外市場進發(fā)，未來的商業(yè)邏輯，將建立在專利壁壘之上。

科濟這次標志性勝利，提醒國內創(chuàng)新藥企，是時候為自己的原創(chuàng)管線專利進行國際布局了。